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J-GLOBAL ID：201802241817462374   整理番号：18A0742164

がん治療:SHP2の阻害は,ALK再構成の起こった非小細胞性肺がんでALK阻害剤に対する感受性を回復させる

SHP2 inhibition restores sensitivity in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer resistant to ALK inhibitors

著者 (40件)： DARDAEI Leila (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  SINGH Manrose (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  SHAW Katherine X (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  YODA Satoshi (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  LAWRENCE Michael S (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  LANGENBUCHER Adam (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  GAINOR Justin F (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  FRIBOULET Luc (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  DAGOGO-JACK Ibiayi (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  MYERS David T (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  PARKS Melissa (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  LEE Dana (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  DICECCA Richard H (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  SHAW Alice T (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  HATA Aaron N (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  BENES Cyril H (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  DARDAEI Leila (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  YODA Satoshi (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  SHAW Alice T (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  HATA Aaron N (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  BENES Cyril H (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  WANG Hui Qin (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  FORDJOUR Paul (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  YU Kristine (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  LIANG Jinsheng (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  CAO Yichen (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  CHEN Yan (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  LABROT Emma (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  RUDDY David (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  MOODY Susan (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  HAO Huaixiang (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  MOHSENI Morvarid (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  LAMARCHE Matthew (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  WILLIAMS Juliet (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  HOFFMASTER Keith (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  CAPONIGRO Giordano (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  LI Fang (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  ENGELMAN Jeffrey A (Novartis Inst. for BioMedical Res., Massachusetts, USA) ,  KERR Grainne (Novartis Inst. for BioMedical Res., Basal, CHE) ,  LAWRENCE Michael S (Broad Inst., Massachusetts Inst. of Technol. and Harvard, Massachusetts, USA)
資料名： Nature Medicine  (Nature Medicine)
巻： 24  号： 4  ページ： 512-517  発行年： 2018年04月 
JST資料番号： W0636A  ISSN： 1078-8956  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ALK(anaplastic lymphoma kinase)が再構成されている非小細胞性肺腫瘍のほとんどは,当初はALKの低分子阻害剤に応答するものの,薬剤抵抗性となることが多い。非常に強力な第2世代ALK阻害剤に対する抵抗性が生じた腫瘍のうち,およそ半分ではALKに抵抗性変異が存在するが,残りの半分はこれとは異なる機構によって抵抗性が生じている。後者のグループでは,抵抗性を推進するさまざまなチロシンキナーゼのうちの少なくとも1つが活性化されていることが多い。このような腫瘍は,ALKを標的とする第3世代阻害剤であるロルラチニブ(臨床で見つかったALKの全ての抵抗性変異を克服できる)に対する応答は期待できず,他の治療選択肢も限られている。今回我々は,多数のALK阻害剤に抵抗性を示す患者由来の細胞(PDC)で1000の遺伝子のshRNAスクリーニングを行い,ALK阻害に対する感受性を付与する遺伝子を明らかにした。この方法により,非受容体型プロテインチロシンホスファターゼであるSHP2が,複数のPDCに共通して見られる抵抗性のノードとして働いており,標的化可能であることが突き止められた。SHP2は,ALK阻害剤に対する抵抗性を促進する複数のチロシンキナーゼの下流で,並行する生存刺激を入力する。SHP2の最近発見された低分子阻害剤であるSHP099を,ALKのチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)セリチニブと組み合わせて投与すると,RASやERK1およびERK2(ERK1/2)の補償的な再活性化が阻害されて抵抗性PDCの増殖が停止した。これらの結果は,ALK阻害とSHP2阻害の組み合わせが,複数の異なるALK非依存的機構によって抵抗性を生じたがんに対して有望な治療戦略になり得ることを示唆している。Copyright Nature Japan KK 2018

シソーラス用語： 治療計画 ,  ターゲティング ,  スクリーニング ,  変異 ,  薬物耐性 ,  チロシンキナーゼ ,  *非小細胞肺癌 ,  *感受性 ,  遺伝子
準シソーラス用語： Erk1/2 ,  チロシンキナーゼ阻害剤 ,  *阻害剤 ,  *ALK阻害剤 ,  *SHP2 ,  *癌治療 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N)

タイトルに関連する用語 (9件)： がん治療 ,  SHP2 ,  阻害 ,  ALK ,  再構成 ,  非小細胞性肺がん ,  ALK阻害剤 ,  感受性 ,  回復