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J-GLOBAL ID：201802243377656783   整理番号：18A1127892

ATR-X症候群:ATR-X症候群のためのDNAグアニン四重鎖を標的とした認知機能改善薬の開発

Targeting G-quadruplex DNA as cognitive function therapy for ATR-X syndrome

著者 (12件)： SHIODA Norifumi (Gifu Pharmaceutical Univ., Gifu, JPN) ,  YABUKI Yasushi (Tohoku Univ., Sendai, JPN) ,  YAMAGUCHI Kouya (Tohoku Univ., Sendai, JPN) ,  ONOZATO Misaki (Tohoku Univ., Sendai, JPN) ,  FUKUNAGA Kohji (Tohoku Univ., Sendai, JPN) ,  LI Yue (Kyoto Univ., Kyoto, JPN) ,  SUGIYAMA Hiroshi (Kyoto Univ., Kyoto, JPN) ,  KUROSAWA Kenji (Kanagawa Children’s Medical Center, Yokohama, JPN) ,  TANABE Hideyuki (SOKENDAI (Graduate Univ. for Advanced Studies), Hayama, JPN) ,  OKAMOTO Nobuhiko (Osaka Women’s and Children’s Hospital, Osaka, JPN) ,  ERA Takumi (Kumamoto Univ., Kumamoto, JPN) ,  WADA Takahito (Kyoto Univ., Kyoto, JPN)
資料名： Nature Medicine  (Nature Medicine)
巻： 24  号： 6  ページ： 802-813  発行年： 2018年06月 
JST資料番号： W0636A  ISSN： 1078-8956  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： X連鎖αサラセミア・精神遅滞(ATR-X)症候群は,クロマチンリモデリングタンパク質をコードするATRXに生じた変異によって引き起こされる。マウスおよびヒト細胞でのゲノム規模解析から,ATRXはグアニンに富む塩基配列(グアニン四重鎖を形成する可能性が高い)に結合する傾向があることが示されている。本論文では,Atrxの変異により,マウス脳でXlr3bの異常な発現上昇が誘導され,その結果がATR-Xモデルマウスに見られる神経機能の低下に関連することを報告する。ATRXは本来,インプリント遺伝子であるXlr3bのCpGアイランド内グアニン四重鎖に結合し,その発現をDNAメチルトランスフェラーゼの集積により調節していることが分かった。Xlr3bタンパク質は樹状突起のmRNAと結合し,その過剰発現はCaMKII-αをコードするmRNAの樹状突起への輸送を阻害して,シナプス機能不全を促進する。グアニン四重鎖に結合する代謝産物に変換される5-アミノレブリン酸(5-ALA)をATR-Xモデルマウスに投与すると,RNAポリメラーゼIIの集積が低下して,Xlr3b転写の抑制が引き起こされる。5-ALA投与はまた,ATR-Xモデルマウスに見られるシナプス可塑性の低下や認知障害も改善する。我々の知見から,グアニン四重鎖を標的として,ATR-X症候群に関連する認知障害を軽減する治療戦略候補が考えられる。Copyright Nature Japan KK 2018

シソーラス用語： *DNA【核酸】 ,  シナプス ,  精神遅滞 ,  mRNA ,  ヒト ,  機能障害 ,  ゲノム ,  タンパク質 ,  樹状突起 ,  窒素複素環化合物 ,  ヒドロキシ化合物
準シソーラス用語： 認知障害 ,  シナプス可塑性 ,  CpGアイランド ,  クロマチンリモデリング ,  *G-四重鎖 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 神経の基礎医学  (GN01020W)

物質索引 (1件)： グアニン

タイトルに関連する用語 (6件)： ATR-X症候群 ,  DNA ,  グアニン四重鎖 ,  標的 ,  認知機能 ,  開発