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J-GLOBAL ID：201802247645420579   整理番号：18A1361477

脂質二重層におけるヒトABCC4/MRP4輸出体の構造パターンは臨床的に観察された多型を合理化する【JST・京大機械翻訳】

Structural patterns of the human ABCC4/MRP4 exporter in lipid bilayers rationalize clinically observed polymorphisms

著者 (13件)： Chantemargue B. (U1248 INSERM, Univ. Limoges, Fac. Pharmacy, 2 rue du Dr Marcland, 87025, Limoges, France) ,  Chantemargue B. (RCPTM, Department of Physical Chemistry, Fac. Sciences, Palacky University, Olomouc, Czech Republic) ,  Di Meo F. (U1248 INSERM, Univ. Limoges, Fac. Pharmacy, 2 rue du Dr Marcland, 87025, Limoges, France) ,  Berka K. (RCPTM, Department of Physical Chemistry, Fac. Sciences, Palacky University, Olomouc, Czech Republic) ,  Picard N. (U1248 INSERM, Univ. Limoges, Fac. Pharmacy, 2 rue du Dr Marcland, 87025, Limoges, France) ,  Picard N. (Department of Pharmacology and Toxicology, CHU Limoges, Limoges University Hospital, Limoges Cedex, F-87042, France) ,  Arnion H. (U1248 INSERM, Univ. Limoges, Fac. Pharmacy, 2 rue du Dr Marcland, 87025, Limoges, France) ,  Essig M. (U1248 INSERM, Univ. Limoges, Fac. Pharmacy, 2 rue du Dr Marcland, 87025, Limoges, France) ,  Marquet P. (U1248 INSERM, Univ. Limoges, Fac. Pharmacy, 2 rue du Dr Marcland, 87025, Limoges, France) ,  Marquet P. (Department of Pharmacology and Toxicology, CHU Limoges, Limoges University Hospital, Limoges Cedex, F-87042, France) ,  Otyepka M. (RCPTM, Department of Physical Chemistry, Fac. Sciences, Palacky University, Olomouc, Czech Republic) ,  Trouillas P. (U1248 INSERM, Univ. Limoges, Fac. Pharmacy, 2 rue du Dr Marcland, 87025, Limoges, France) ,  Trouillas P. (RCPTM, Department of Physical Chemistry, Fac. Sciences, Palacky University, Olomouc, Czech Republic)
資料名： Pharmacological Research  (Pharmacological Research)
巻： 133  ページ： 318-327  発行年： 2018年 
JST資料番号： E0326B  ISSN： 1043-6618  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ABCC4/MRP4輸送体は広範囲の生体異物の膜輸送に対して臨床的影響を有する。それは,薬物処理または肝臓,腎臓および血液細胞のような効果に対する重要な場所で発現する。MRP4機能不全をもたらすいくつかの多型と突然変異(例えばp.Gly187Trp)は,いくつかの薬物の毒性のリスク増加と関連する。これまで,ヒトMRP4構造は解明されておらず,これらの機能の分子レベルでの合理化を排除している。野生型(WT)MRP4と異なる脂質二分子層に埋め込まれたp.Gly187Trp変異体の原子論的モデルを構築し,分子動力学シミュレーションにより数百ナノ秒にわたりそれらを緩和した。WT MRP4分子構造は,膜貫通ヘリックスと2つのヌクレオチド結合ドメインに関する一般的知識を確認し,改善した。さらに,著者らのモデルは,3つの一般的に未解決のドメイン:L_1(輸出者の2つの半分の間のリンカー)の位置を解明した。L_0(N末端ドメイン);そして,ジッパー螺旋(2つのNBDの間)。各ドメインはその機能の観点から完全に記述された。p.Gly187Trp変異は,主にNBD1構造と柔軟性に影響するMRP4に対する巨大な構造的影響を誘導した。輸送体の構造はMRP4の多型に関連する既知の機能障害の合理化を可能にした。このモデルは,薬物輸送に及ぼす他の臨床的に観察された多型性と突然変異の影響を解読するための薬理学的コミュニティに利用可能であり,in silico予測薬理遺伝学をもたらす。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 分子構造 ,  *合理化 ,  予測 ,  毒性 ,  *脂質 ,  突然変異 ,  ヌクレオチド ,  *ヒト ,  変異 ,  柔軟性 ,  結合部位 ,  機能障害 ,  分子動力学 ,  野生型
準シソーラス用語： in silico , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： ABCC4/MRP4輸出 ,  分子動力学 ,  in silico薬理ゲノミクス ,  脂質-蛋白質相互作用 ,  多形と突然変異 ,  原子論的解明

分類 (3件)： 向精神薬の基礎研究  (GW03100Y) ,  その他の中枢神経系作用薬の基礎研究  (GW03120U) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

タイトルに関連する用語 (9件)： 脂質二重層 ,  ヒト ,  ABCC4 ,  MRP4 ,  輸出 ,  臨床 ,  観察 ,  多型 ,  合理化