抄録/ポイント:
抄録/ポイント
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Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)はDMD遺伝子の変異と蛋白質ジストロフィンの消失により引き起こされるX連鎖疾患である。ジストロフィンの欠如は,最終的な筋萎縮と拘縮を伴う筋線維膜の脆弱性と壊死をもたらす。影響を受けた少年は,呼吸不全または心筋症のどちらかにより,それらの第2または3年目に典型的に死亡する。DMDに対する決定的な治療法を開発するための広範な試みにもかかわらず,ケアの標準はプレドニゾンのままであり,それは緩和な利益しか持たない。動物モデル,主にmdxマウスと黄金の筋ジストロフィー(GRMD)イヌは,DMD病因と治療開発の研究において重要な役割を果たしている。GRMD臨床症候群はマウスより重症であるので,DMDの進行過程により良好に整列し,イヌの研究はヒトにより良く翻訳される可能性がある。世界中のすべてのGRMDコロニーに対する元の創始イヌは,DMD遺伝子とジストロフィンの発見の前に1980年代前半に同定された。したがって,DMDに対する類似性は,最初に類似の臨床的特徴に基づいて引き出された。これは,遺伝のX連鎖パターンから重複する組織病理学的病変まで及んでいる。DMDとGRMDとの間の遺伝的相同性の確認は,基礎となるGRMD変異の同定,エキソンスキップとフレーム外DMD転写産物に導く単一ヌクレオチド変化の同定をもたらした。その後,GRMDコロニーは,病理学的および前臨床的治療研究を行うために確立された。GRMD処理試験の開始と同時に,表現型バイオマーカーを開発し,治療効果の明確な特性化を可能にした。重要なことに,GRMD研究はmdxマウスからの知見を必ずしも実証せず,しばしば重篤な治療副作用を同定した。GRMDモデルはmdxマウスより臨床的に関連している可能性があるが,利用可能なイヌの費用と数に関する実際的な考慮により使用は制限されている。これは,類似の疾患を有するヒトに対する動物モデル前臨床研究の低い翻訳率に関する進行中の広範な懸念をさらに複雑にしている。従って,GRMD試験の実施において,DMD臨床試験で使用されるアプローチに合わせるために,実験計画に特別な注意を払わなければならない。本レビューは,GRMDモデルに対する文脈を提供し,その最初の記述から始めて,前臨床試験におけるその使用に拡張した。Copyright 2018 The Author(s). All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】