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J-GLOBAL ID：201802248659235421   整理番号：18A1155064

動的プレセニリン1とシナプトタグミン1相互作用はエキソサイトーシスとアミロイドβ産生を調節する【JST・京大機械翻訳】

Dynamic presenilin 1 and synaptotagmin 1 interaction modulates exocytosis and amyloid β production

著者 (8件)： Zoltowska Katarzyna Marta (Department of Neurology, MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, USA) ,  Maesako Masato (Department of Neurology, MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, USA) ,  Lushnikova Iryna (Department of Cytology, Bogomoletz Institute of Physiology, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine) ,  Takeda Shuko (Department of Neurology, MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, USA) ,  Keller Laura J. (Department of Neurology, MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, USA) ,  Skibo Galina (Department of Cytology, Bogomoletz Institute of Physiology, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine) ,  Hyman Bradley T. (Department of Neurology, MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, USA) ,  Berezovska Oksana (Department of Neurology, MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, USA)
資料名： Molecular Neurodegeneration (Web)  (Molecular Neurodegeneration (Web))
巻： 12  号： 1  ページ： 15  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7339A  ISSN： 1750-1326  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景:アルツハイマー病(AD)関連蛋白質,プレセニリン1(PS1)はシナプスに存在し,マウスにおけるプレセニリンのノックアウトはシナプス機能不全を誘導する。一方,シナプス活性は異なるアミロイドβ(Aβ)種のPS1依存性発生に影響することが示された。しかしながら,これらの規制の正確な性質は不明のままである。本研究はシナプスにおけるPS1の新しい役割を明らかにし,PS1とシナプス小胞関連蛋白質,シナプトタグミン1(Syt1)が直接活性誘発相互作用を介してニューロンにおける各機能を調節することを解読した。さらに,PS1-Syt1結合を促進する治療的可能性を,AD予防のためのシナプス特異的戦略として研究した。【方法】PS1-Syt1結合部位を標的とするPS1ベースの細胞透過性ペプチドを,ニューロンにおけるPS1-Syt1相互作用を阻害するために設計した。PS1立体配座,シナプス小胞エキソサイトーシスおよび輸送を,それぞれ蛍光寿命イメージング顕微鏡(FLIM),グルタミン酸放出/シナプトHリンアッセイおよび光退色後の蛍光回復により測定した。対照および散発性AD脳におけるPS1レベルおよびPS1との相互作用を,免疫組織化学およびFLIMにより測定した。マウス海馬へのSyt1のAAV仲介デリバリーを用いて,in vivoでPS1-Syt1結合を強化する治療的可能性を調べた。統計的有意性は,2つの尾の無いスチューデントのt検定,マンホイットニーのU検定または双方向ANOVA,続いてBonferroniのポストテストを用いて決定された。結果:蛋白質の発現レベルを変化させることなく,ニューロンにおけるPS1-Syt1結合の標的化阻害は,PS1の「病原性」立体配座シフトを引き起こし,結果としてAβ42/40比を増加させることを示した。さらに,著者らのデータは,Syt1に直接結合することにより,PS1がシナプス小胞輸送を調節し,エキソサイトーシスと神経伝達物質放出を促進することを示し,ヒト脳組織の分析は散発性ADにおいてSyt1とPS1の間の相互作用が減少することを明らかにした。一方,マウス海馬におけるSyt1の過剰発現は,PS1-Syt1結合を増強し,「保護」PS1立体配座を促進することが見出された。結論:本研究はシナプスにおけるPS1とSyt1の新しい機能を報告し,エキソサイトーシスに対するPS1-Syt1結合の重要性を示し,PS1立体配座を保護する。AD脳におけるSyt1レベルとPS1-Syt1相互作用の減少は,病原性PS1立体配座の分子的基礎ピン止めを示し,Aβ42/40比を増加させ,エキソサイトーシスを障害することを示唆した。Copyright 2018 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： シナプス ,  Alzheimer病 ,  ヒト ,  *アミロイドβタンパク質 ,  *エキソサイトーシス ,  ニューロン ,  治療法 ,  *相互作用 ,  海馬 ,  立体配座 ,  機能障害 ,  シナプス小胞 ,  結合部位 ,  *プレセニリン
準シソーラス用語： *シナプトタグミン , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： プレセニリン1 ,  シナプトタグミン1 ,  シナプス ,  エキソサイトーシス ,  アミロイドβ ,  アルツハイマー病

分類 (2件)： 生物学的機能  (EB03040U) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

引用文献 (81件)：

• Ann Neurol; Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer’s disease: correlation with cognitive severity; ST DeKosky, SW Scheff; 27; 1990; 457-464; 10.1002/ana.410270502; CR1;
• Neurodegeneration; Structural correlates of cognition in dementia: quantification and assessment of synapse change; ST DeKosky, SW Scheff, SD Styren; 5; 1996; 417-421; 10.1006/neur.1996.0056; CR2;
• Neurosci Lett; Synaptic and neuritic alterations during the progression of Alzheimer’s disease; E Masliah, M Mallory, L Hansen, R DeTeresa, M Alford, R Terry; 174; 1994; 67-72; 10.1016/0304-3940(94)90121-X; CR3;
• Science; Alzheimer’s disease is a synaptic failure; DJ Selkoe; 298; 2002; 789-791; 10.1126/science.1074069; CR4;
• Trends Pharmacol Sci; Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer’s disease; J Hardy, D Allsop; 12; 1991; 383-388; 10.1016/0165-6147(91)90609-V; CR5;

タイトルに関連する用語 (6件)： プレセニリン1 ,  シナプトタグミン ,  相互作用 ,  エキソサイトーシス ,  アミロイドβ ,  調節