トリガー対基質:HERGチャンネル活性化因子によるQT延長関連不整脈動力学の多次元変調【JST・京大機械翻訳】

Colman Michael A.; Perez Alday Erick A.; Holden Arun V.; Benson Alan P.

文献

J-GLOBAL ID：201802249209173473 整理番号：18A0802394

トリガー対基質:HERGチャンネル活性化因子によるQT延長関連不整脈動力学の多次元変調【JST・京大機械翻訳】

Trigger vs. Substrate: Multi-Dimensional Modulation of QT-Prolongation Associated Arrhythmic Dynamics by a hERG Channel Activator

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巻： 8 ページ： 757 発行年： 2017年
JST資料番号： U7093A ISSN： 1664-042X 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：スイス (CHE) 言語：英語 (EN)

背景:心電図(ECG)のQT間隔の延長,細胞レベルでの活動電位持続時間(APD)の延長によるアンダーlaは,心臓不整脈に対する脆弱性の増加と関連している。QT延長に関連する不整脈の薬理学的管理は,APDを回復させることにより典型的に達成され,Ca2+依存性後脱分極(不整脈誘発)への脆弱性を逆転させ,APD延長と関連した再分極(不整脈基質)の経壁的分散を増加させる。しかし,このような薬理学的変調は限られた有効性を有することが示されている。薬理学的調節の統合的機能的影響の理解は,トリガーと基質の両方の同時研究を必要とする。方法:ヒト心室活動電位のモデルを用いて,in silicoアプローチにおいて多重スケール(細胞と組織)を実装し,確率的3D空間時間的Ca2+動力学のモデルと長いQT条件を模倣するためのパラメータ修正を統合した。これらのモデルを用いて,APDの回復におけるhERG活性化剤MC-II-157cの効果を調べ,不整脈誘発と基質に及ぼすその影響,およびこれらの不整脈誘発と基質の相互作用を調べた。結果:QT延長条件は,急速ペーシング中の後脱分極の基礎となる自然放出イベントの発生を促進した。延長QT条件に適用したMC-II-157cはAPDを短縮し,後脱分極の発生を阻害し,単一細胞における誘発活性として現れる後脱分極の確率を低下させた。組織において,QT延長は再分極の経壁的分散の増加をもたらし,それは一方向性伝導ブロックに対する脆弱な窓の増加として現れた。いくつかの場合,MC-II-157cはI_Naに及ぼす影響を通して脆弱な窓をさらに増加させた。MC-II-157cによる再分極変調の確率的放出事象変調と経壁分散の組合せは,不整脈トリガーが減少するが,不整脈基質が増加し,不整脈に対する可変的で非線形の全体的脆弱性をもたらす。結論:減少したトリガーと増加した基質の相対的バランスは,QT間隔の延長に伴う心臓不整脈脆弱性の調節におけるMC-II-157cの多次元的役割に基づいている。Copyright 2018 The Author(s). All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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中毒一般 , 循環系の疾患 , 循環系の基礎医学

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