抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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【目的】著者らは,有機リン酸塩誘発性遅発性神経障害(OPIDN)の機構を研究し,適切な治療薬を発見する。OPIDNは,しばしば麻痺,運動失調および麻痺をもたらし,急性中毒の後期段階または有機リン酸(OP)殺虫剤または神経剤への反復曝露後に起こり,湾戦争症候群に寄与する可能性がある。【方法】FDSS Ca2+流入アッセイ,単一細胞カルシウム画像およびパッチクランプ電気生理学は,主要な検査技術であった。トランスフェクションしたHEK293細胞と後根神経節(DRG)ニューロンを用いて,化合物の効果を評価した。野生型とTRPA1ノックアウトマウスと成体ヒライン褐色雌鶏を用いて,OPsによって引き起こされた神経病理学的損傷を評価した。透過型電子顕微鏡画像を用いて,超構造的に神経損傷を観察した。TRPA1阻害剤のためのハイスループットスクリーンを,イオンWorks Barracuda(IWB)自動化電気生理学分析によって達成した。結果:TRPA1(一過性受容体電位陽イオンチャンネル,メンバーA1)チャンネルは,OPIDNを媒介する。マラチオンにより例示される種々のOPsはTRPA1を活性化するが,他のニューロンTRPチャンネルは活性化しない。マラチオンは細胞内カルシウム濃度を増加させ,in vitroでマウスDRGニューロンの興奮性をアップレギュレーションする。マラチオンへの反復曝露マウスは,局所組織神経損傷と疼痛関連行動を発達させ,それはOPIDNの初期症状に似ている。神経病理学的変化と侵害行動の両方は,TRPA1拮抗剤HC03031の治療によって減弱することができるか,TRPA1遺伝子のノックアウトによって無効にされることができる。古典的なニワトリOPIDNモデルにおいて,マラチオンは,TRPA1チャンネルを活性化する陽性誘発物質であるトリ-オルト-クレシルリン酸(TOCP)と同様のレベルに神経損傷と運動失調を引き起こす。HC03031による処理はマラチオンまたはTOCPによって引き起こされる損傷を減少させる。TRPA1阻害活性を示す2つの市販薬剤であるデュロキセチンとケトチフェンは,OPIDNに対する神経保護効果を示し,緊急状況で使用される可能性がある。結論:TRPA1はOPIDNの主要なメディエーターであり,TRPA1を標的とすることはOPIDNの治療のための有効な方法である。Data from Wanfang. Translated by JST【JST・京大機械翻訳】
