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J-GLOBAL ID：201802253265681947   整理番号：18A0081785

GABA_A受容体におけるPPTQ,アロステリック作動薬と低ナノモル陽性アロステリック調節因子の作用の機能的性質と機構【Powered by NICT】

Functional properties and mechanism of action of PPTQ, an allosteric agonist and low nanomolar positive allosteric modulator at GABA_A receptors

著者 (5件)： Madjroh Nawid (Department of Drug Design and Pharmacology, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Universitetsparken 2, 2100 Copenhagen OE, Denmark) ,  Olander Emma Rie (Department of Drug Design and Pharmacology, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Universitetsparken 2, 2100 Copenhagen OE, Denmark) ,  Bundgaard Christoffer (H. Lundbeck A/S, Neuroscience Research, Otilliavej 9, 2500 Valby, Denmark) ,  Soderhielm Pella Cecilia (Department of Drug Design and Pharmacology, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Universitetsparken 2, 2100 Copenhagen OE, Denmark) ,  Jensen Anders A. (Department of Drug Design and Pharmacology, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Universitetsparken 2, 2100 Copenhagen OE, Denmark)
資料名： Biochemical Pharmacology  (Biochemical Pharmacology)
巻： 147  ページ： 153-169  発行年： 2018年 
JST資料番号： B0128A  ISSN： 0006-2952  CODEN： BCPCA6  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 前者鎮静-催眠とレクリエーショナルドラッグメタクァロン(Quaalude)はGABA_A受容体(GABA_ARs)(ハンマー.,2015)での中程度に強力な,非選択的陽性アロステリックモジュレーター(PAM)である。本研究では,著者らは五αβ_2γ_2S GABA_ARサブタイプにおける67種の類似体のスクリーニングにおける新規メタクァロンアナログ,2-フェニル-3-(p-トリル)キナゾリン-4(3H)-オン(PPTQ)を同定し,二電極電圧クランプ電気生理学によるXenopus laevis(アフリカツメガエル)卵母細胞で発現した野生型と変異体GABA_ARsで作用の機能的性質及び機構を明らかにした。PPTQはアロステリック作動薬とヒトα_1β_2γ_2Sとα_4β_2δGABA_ARsでPAM(前PAM)であることを見出し,マイクロモル濃度で活性を示し,低ナノモルカ領域までの濃度で受容体を介してvivoGABA誘発シグナル伝達を増強した。PPTQはα_1β_2γ_2S受容体でのGABAの効力を増加のみが,α_4β_2δでGABA効力および有効性の両方を増加させ,α_1β_2γ_2S上α_4β_2δの適度の潜在能力ベース優先性を示した。精巧な変異誘発及び競合実験においてPPTQは膜貫通β~(+)/α~( )サブユニット界面におけるエトミデート,GABA_ARにおける他の三回膜貫通型界面を標的とするようには見えなかったが,同じまたは重複部位を介して作用することが分かった。PPTQ部位は神経ステロイドおよびバルビツル酸類による標的部位ではなくα_1β_2γ_2S受容体における高親和性ベンゾジアゼピン部位とアロステリックに共役していることを示した。結論として,メタクァロン足場への僅かな化学修飾により非常に強力で生物学的に利用可能なGABA_AR前PAMの開発は過去からこのinfamous薬剤の誘導体化は,受容体の異なる機能的特性を持つ変調器につながる可能性があることを示した。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： 変異誘発 ,  アフリカツメガエル ,  卵母細胞 ,  類似物質 ,  共役 ,  誘導体化 ,  親和性 ,  ヒト ,  サブユニット ,  野生型 ,  *受容体 ,  界面 ,  脂肪族アミン ,  脂肪族カルボン酸 ,  アミノカルボン酸 ,  第一アミン
準シソーラス用語： 神経ステロイド ,  *アゴニスト , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (8件)： GABA ,  GABA_A受容体 ,  Cys-ループ受容体 ,  アロステリック調節 ,  前PAM ,  PPTQ ,  メタクァロン ,  電気生理学

分類 (1件)： 細胞膜の受容体  (EF04030C)

物質索引 (1件)： GABA

タイトルに関連する用語 (5件)： 受容体 ,  作動薬 ,  モル ,  アロステリック調節因子 ,  性質