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J-GLOBAL ID：201802254124845348   整理番号：18A1288043

核TDP-43レベルを維持する自己調節系のロバスト性と脆弱性:in silicoデータに基づくALS病理学のトレードオフ仮説【JST・京大機械翻訳】

Robustness and Vulnerability of the Autoregulatory System That Maintains Nuclear TDP-43 Levels: A Trade-off Hypothesis for ALS Pathology Based on in Silico Data

著者 (8件)： Sugai Akihiro (Department of Neurology, Clinical Neuroscience Branch, Brain Research Institute, Niigata University) ,  Kato Taisuke (Department of System Pathology for Neurological Disorders, Brain Science Branch, Center for Bioresource-Based Research, Brain Research Institute, Niigata University) ,  Koyama Akihide (Division of Legal Medicine, Graduate School of Medicine and Dental Science, Niigata University) ,  Koike Yuka (Department of Neurology, Clinical Neuroscience Branch, Brain Research Institute, Niigata University) ,  Kasahara Sou (Department of Neurology, Clinical Neuroscience Branch, Brain Research Institute, Niigata University) ,  Konno Takuya (Department of Neurology, Clinical Neuroscience Branch, Brain Research Institute, Niigata University) ,  Ishihara Tomohiko (Department of Molecular Neuroscience, Resource Branch for Brain Disease Research, Center for Bioresource-based Research, Brain Research Institute, Niigata University) ,  Onodera Osamu (Department of Neurology, Clinical Neuroscience Branch, Brain Research Institute, Niigata University)
資料名： Frontiers in Neuroscience (Web)  (Frontiers in Neuroscience (Web))
巻： 12  ページ： 28  発行年： 2018年 
JST資料番号： U7087A  ISSN： 1662-453X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 細胞質におけるTAR DNA結合蛋白質43(TDP-43)の異常蓄積と核からの消失は筋萎縮性側索硬化症と前頭側頭葉性認知症(ALS/FTD)の病理学的特徴であり,これらの状態の病因に直接関与する。TDP-43は,濃度依存的に容易に凝集する必須の核蛋白質である。したがって,細胞は適切な量の核TDP-43を厳密に維持しなければならない。1つの関連する維持機構において,TDP-43はそのプレmRNAに結合し,選択的スプライシングを促進し,ナンセンス仲介mRNA崩壊を介してmRNA分解をもたらす。核TDP-43のレベルはこれらの機構により密接に調節され,翻訳されるmRNA量を制御する。以前の実験結果に基づいて,TDP-43の細胞内動態を模倣し,種々の条件下でTDP-43代謝を調べたin silicoモデルを開発した。著者らは,TDP-43代謝のロバスト性と特異的干渉因子に対する脆弱性を維持する転写冗長性の間のこの機構における固有のトレードオフを発見した。これらの因子には,TDP-43の凝集体への増加傾向,核-細胞質TDP-43輸送の障害,および異常蛋白質の分解効率の低下が含まれており,これらの全ては,家族性ALS/FTDを引き起こす遺伝子に関連する機能異常である。これらの条件が一定の強度で継続すると,自己調節機構の脆弱性は時間とともに明らかになり,転写冗長性は最終的にTDP-43病理をもたらす悪いサイクルに入る。in silicoモデルを用いて得られた結果は,正常状態と疾患状態の間のTDP-43代謝の違いを明らかにした。さらに,このモデルを用いて,TDP-43転写の減少の効果をシミュレートし,この減少がTDP-43病理を改善し,TDP-43の異常増殖を抑制することを見出した。従って,TDP-43病理を呈するALS患者において,上記の特異的因子により引き起こされる病理学的状態の駆動力である転写冗長性を抑制するための潜在的治療戦略を提案した。外因性TDP-43の過剰発現なしにTDP-43病理を示すALS動物モデルを開発し,TARDBPの転写冗長性を軽減する効果を調べた。Copyright 2018 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 核タンパク質 ,  認知症 ,  筋萎縮性側索硬化症 ,  *病理学 ,  凝集体 ,  患者 ,  *ロバスト性 ,  *病理 ,  細胞質 ,  病因 ,  mRNA ,  代謝 ,  遺伝子 ,  機能障害
準シソーラス用語： *TDP-43 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 筋萎縮性側索硬化症 ,  TDP-43 ,  TARDBP ,  自己調節 ,  ロバスト性 ,  システム生物学

分類 (2件)： 神経の基礎医学  (GN01020W) ,  生物学的機能  (EB03040U)

タイトルに関連する用語 (9件)： 核 ,  TDP-43 ,  自己調節 ,  ロバスト性 ,  脆弱性 ,  ALS ,  病理学 ,  トレードオフ ,  仮説