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J-GLOBAL ID：201802255326161524   整理番号：18A0800799

再発または難治性慢性リンパ性白血病およびリンパ腫における新規PI3Kδおよびカゼインキナーゼ-1ε阻害剤,UMBRALISIB オープンラベル,第1相,用量漸増,第1回ヒト試験【JST・京大機械翻訳】

Umbralisib, a novel PI3Kδ and casein kinase-1ε inhibitor, in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia and lymphoma: an open-label, phase 1, dose-escalation, first-in-human study

著者 (18件)： Burris Howard A (Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, USA) ,  Burris Howard A (Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN, USA) ,  Flinn Ian W (Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, USA) ,  Flinn Ian W (Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN, USA) ,  Patel Manish R (Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, USA) ,  Patel Manish R (Florida Cancer Specialists/Sarah Cannon Research Institute, Sarasota, FL, USA) ,  Fenske Timothy S (Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, USA) ,  Deng Changchun (Center for Lymphoid Malignancies, Columbia University Medical Center, College of Physicians and Surgeons/New York-Presbyterian Hospital, New York, NY, USA) ,  Brander Danielle M (Duke University Medical Center, Durham, NC, USA) ,  Gutierrez Martin (John Theurer Cancer Center, Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ, USA) ,  Essell James H (Oncology Hematology Care, Cincinnati, OH, USA) ,  Kuhn John G (The University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, TX, USA) ,  Miskin Hari P (TG Therapeutics, New York, NY, USA) ,  Sportelli Peter (TG Therapeutics, New York, NY, USA) ,  Weiss Michael S (TG Therapeutics, New York, NY, USA) ,  Vakkalanka Swaroop (Rhizen Pharmaceuticals SA, La Chaux-de-Fonds, Switzerland) ,  Savona Michael R (Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA) ,  O’Connor Owen A (Center for Lymphoid Malignancies, Columbia University Medical Center, College of Physicians and Surgeons/New York-Presbyterian Hospital, New York, NY, USA)
資料名： Lancet Oncology  (Lancet Oncology)
巻： 19  号： 4  ページ： 486-496  発行年： 2018年 
JST資料番号： W1266A  ISSN： 1470-2045  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Umbralisib(TGR-1202)はホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)イソ型p110δ(PI3Kδ)の新規次世代阻害剤であり,他のPI3Kδ阻害剤と構造的に異なり,イソ型選択性の改善を示す。Umbralisibは蛋白質翻訳の主要調節因子であるカゼインキナーゼ-1εを特異的に阻害した。本第一相研究の目的は,血液学的悪性腫瘍患者におけるumbralissibの安全性と予備活性プロファイルを確立することであった。著者らは,米国の7つのクリニックでオープンラベル,フェーズ1,用量増加研究を行った。再発または難治性慢性リンパ球性白血病または小リンパ球性リンパ腫,B細胞およびT細胞非ホジキンリンパ腫,またはホジキンキンリンパ腫を有する少なくとも18歳の患者を募集し,測定可能で評価可能な疾患および適切な臓器システム機能を有した。患者は,28日サイクルで1日1回,1日1回の経口錠剤を自己投与し,安全性を確立し,最大耐容量を決定するために,従来の3+3デザインで行った用量を増加させた。最初のコホートにおいて,患者は50mgの開始用量で空腹時状態において,最大許容量に達するまで100,200,400,800,1200および1800mgまで増加し,最大用量コホートは用量制限毒性なしで増加した。200mgの初期投与量での給餌状態におけるムブラシブ錠剤の微粒子化処方を自己投与した後,最大耐容用量または最大用量レベルまで増加させると,400,800,1200および1800mgまで増加した。2014年8月に,すべての患者は,依然として800mgのマイクロ化製剤に移行し,初期製剤の投与を中止した。研究の一次エンドポイントは,すべての治療患者(安全性集団),最大耐容用量,およびumbralissibの薬物動態における安全性を評価した。二次エンドポイントは,抗癌活性の予備的評価(客観的応答と応答期間)を含んだ。経過観察は,患者が治療を中止すると中止した。本研究は完成し,ClinicalTrials.gov,数NCT01767766で登録した。Jan17,2013,およびJan14,2016の間で,著者らは,umbralissibを有する90人の患者を登録し,治療した。治療と追跡調査の期間の中央値は,4つの7サイクル(IQR 2 0-14 0-14 0)または133 日(IQR 55-335)であった。因果関係にかかわらず最も一般的な治療緊急有害事象は,下痢(39[43%]),吐き気(38[42%]),および疲労(28[31%])であった。最も一般的なグレード3または4の有害事象は,好中球減少症(12人の[13%]患者),貧血(8人の[9%])および血小板減少症(6人の[7%])であった。重篤な有害事象は,少なくとも7人の患者で発生した。3人の患者(3%)の肺炎,1人の肺感染症(1%),1人の発熱性好中球減少症(1%),2人の大腸炎(2%)であった。最大許容用量は1200mgの微粉化製剤であり,この製剤の800mgを推奨相2用量として選択した。両症例とも推奨第2相用量以上で発症した。登録された90人の患者のうち33人(37%)は,umbralissibによる治療に対する客観的反応を有した。Umbralissibは良好に耐容性があり,再発性または難治性の血液学的悪性腫瘍患者において活性の予備的徴候を示した。この第1相研究におけるムブラシブの安全性プロフィールは,他のPI3Kδ阻害剤のそれとは異なり,大腸炎のような自己免疫様毒性の発生は少なかった。これらの知見はこの設定におけるこの薬剤の更なる評価を保証する。TG療法。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *再発 ,  第一相試験 ,  抗腫瘍作用 ,  患者 ,  安全性 ,  薬物動力学 ,  好中球減少症 ,  毒性 ,  治療法 ,  *ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ ,  貧血 ,  *ヒト ,  下痢
準シソーラス用語： 有害事象 ,  悪性腫瘍 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 腫ようの治療一般  (GE03031L)

タイトルに関連する用語 (12件)： 再発 ,  慢性リンパ性白血病 ,  リンパ腫 ,  PI3K ,  カゼインキナーゼ ,  阻害剤 ,  ラベル ,  1相 ,  用量 ,  漸増 ,  ヒト ,  試験