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J-GLOBAL ID：201802257075709907   整理番号：18A1371047

ヒスチジン異化はメトトレキサート感受性の主要な決定要因である

Histidine catabolism is a major determinant of methotrexate sensitivity

著者 (22件)： KANAREK Naama (Dep. of Biology, Whitehead Inst. for Biomedical Res. and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  KEYS Heather R. (Dep. of Biology, Whitehead Inst. for Biomedical Res. and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  CANTOR Jason R. (Dep. of Biology, Whitehead Inst. for Biomedical Res. and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  LEWIS Caroline A. (Dep. of Biology, Whitehead Inst. for Biomedical Res. and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  CHAN Sze Ham (Dep. of Biology, Whitehead Inst. for Biomedical Res. and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  KUNCHOK Tenzin (Dep. of Biology, Whitehead Inst. for Biomedical Res. and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  ABU-REMAILEH Monther (Dep. of Biology, Whitehead Inst. for Biomedical Res. and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  FREINKMAN Elizaveta (Dep. of Biology, Whitehead Inst. for Biomedical Res. and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  SABATINI David M. (Dep. of Biology, Whitehead Inst. for Biomedical Res. and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  KANAREK Naama (Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  CANTOR Jason R. (Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  ABU-REMAILEH Monther (Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  SABATINI David M. (Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  KANAREK Naama (Dep. of Biology, Koch Inst. for Integrative Cancer Res. and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  CANTOR Jason R. (Dep. of Biology, Koch Inst. for Integrative Cancer Res. and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  ABU-REMAILEH Monther (Dep. of Biology, Koch Inst. for Integrative Cancer Res. and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  SABATINI David M. (Dep. of Biology, Koch Inst. for Integrative Cancer Res. and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  KANAREK Naama (Broad Inst., Harvard and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  CANTOR Jason R. (Broad Inst., Harvard and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  ABU-REMAILEH Monther (Broad Inst., Harvard and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  SCHWEITZER Lawrence D. (Broad Inst., Harvard and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA) ,  SABATINI David M. (Broad Inst., Harvard and Massachusetts Inst. of Technol., MA, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 559  号： 7715  ページ： 632-636  発行年： 2018年07月26日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 化学療法剤であるメトトレキサートは,ジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害する。この酵素は核酸合成の必須補因子であるテトラヒドロ葉酸を生成する。テトラヒドロ葉酸の枯渇は,DNAやRNAの産生を抑制することで細胞死を引き起こす。メトトレキサートは抗がん剤として広く用いられており,1000以上の臨床試験が進行中だが,その高い毒性によって投与の早期終了につながることも多く,効果の可能性を減少させている。メトトレキサートに対するがん細胞の応答を調節する遺伝子を明らかにするために,我々はCRISPR-Cas9を用いたスクリーニングを行った。その結果,ホルムイミドイルトランスフェラーゼシクロデアミナーゼという酵素をコードするFTCDが得られた。この酵素はアミノ酸ヒスチジンの異化に必要で,この過程はメトトレキサート感受性とこれまで関連付けられていなかった。培養がん細胞において,ヒスチジン分解経路のいくつかの遺伝子を枯渇させると,メトトレキサートに対する感受性が顕著に低下した。機構としては,ヒスチジン異化が細胞のテトラヒドロ葉酸プールを枯渇させるためであり,これはメトトレキサートで処理された細胞に特に有害である。さらに,ヒスチジン異化の律速酵素の発現は,がん細胞株におけるメトトレキサート感受性および患者の生存率と関連していた。in vivoでのヒスチジンの食餌補給は,ヒスチジン分解経路を通してフラックスを増加させ,白血病異種移植片のメトトレキサートに対する感受性を増強した。ヒスチジン分解経路は,がん細胞のメトトレキサートに対する感受性に著しい影響を及ぼしており,単純な食餌介入によるメトトレキサートの効果改善に利用できるかもしれない。Copyright Nature Japan KK 2018

シソーラス用語： *異化 ,  *感受性 ,  生存率 ,  補因子 ,  DNA【核酸】 ,  抗腫瘍薬 ,  毒性 ,  RNA【核酸】 ,  腫瘍細胞 ,  酵素 ,  培養 ,  細胞死 ,  遺伝子 ,  アミノ酸 ,  脂肪族アミン ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族アミン ,  芳香族カルボン酸 ,  酵素阻害剤 ,  脂肪族カルボン酸 ,  カルボアミド ,  アミノカルボン酸 ,  第三アミン ,  第一アミン

分類 (4件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  遺伝的変異  (EC01030Y) ,  細胞生理一般  (EF02010S) ,  生物学的機能  (EB03040U)

物質索引 (2件)： メトトレキサート ,  ヒスチジン

タイトルに関連する用語 (5件)： ヒスチジン ,  異化 ,  メトトレキサート ,  感受性 ,  要因