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J-GLOBAL ID：201802260328972853   整理番号：18A0975338

新規化合物PBT434はParkinson病の複数モデルにおける鉄媒介神経変性およびαシヌクレイン毒性を予防する【JST・京大機械翻訳】

The novel compound PBT434 prevents iron mediated neurodegeneration and alpha-synuclein toxicity in multiple models of Parkinson’s disease

著者 (26件)： Finkelstein David I. (The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Billings Jessica L. (The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Adlard Paul A. (The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Ayton Scott (The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Sedjahtera Amelia (The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Masters Colin L. (The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Wilkins Simon (The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Shackleford David M. (Centre for Drug Candidate Optimisation, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Australia) ,  Charman Susan A. (Centre for Drug Candidate Optimisation, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Australia) ,  Bal Wojciech (The Institute of Biochemistry and Biophysics, Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland) ,  Zawisza Izabela A (The Institute of Biochemistry and Biophysics, Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland) ,  Kurowska Ewa (The Institute of Biochemistry and Biophysics, Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland) ,  Gundlach Andrew L. (The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Ma Sheri (The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Bush Ashley I. (The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Hare Dominic J. (The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Hare Dominic J. (Elemental Bio-imaging Facility, The University of Technology Sydney, Ultimo, Australia) ,  Doble Philip A. (Elemental Bio-imaging Facility, The University of Technology Sydney, Ultimo, Australia) ,  Crawford Simon (Australia Electron Microscope Unit, School of Biosciences, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Gautier Elisabeth CL. (Prana Biotechnology Ltd, Parkville, Australia) ,  Parsons Jack (Prana Biotechnology Ltd, Parkville, Australia) ,  Huggins Penny (Prana Biotechnology Ltd, Parkville, Australia) ,  Barnham Kevin J. (The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Barnham Kevin J. (Bio21 Institute and Department of Pharmacology and Therapeutics, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Cherny Robert A. (The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Melbourne, Australia) ,  Cherny Robert A. (Prana Biotechnology Ltd, Parkville, Australia)
資料名： Acta Neuropathologica Communications (Web)  (Acta Neuropathologica Communications (Web))
巻： 5  号： 1  ページ： 53  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7296A  ISSN： 2051-5960  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： SNpcにおける高い鉄は,高い鉄親和性救出PD動物モデルを有する薬物候補からパーキンソン病(PD)神経変性において重要な役割を果たす可能性があり,1つの候補であるデフェリプロンは,最近2つの臨床試験において有効性を示した。しかし,強い鉄キレート剤は必須の鉄代謝を撹乱する可能性があり,鉄に関連する損傷が強固に結合した(egフェリチン)または低親和性,不安定な鉄プールによって仲介されるかどうかはまだ知られていない。ここでは,Parkinsonian条件のために開発されている中程度の親和性金属結合モチーフを有する新規キナゾリノン化合物,PBT434の前臨床的特性化を報告する。in vitroでは,PBT434は細胞鉄レベルの低下においてデフェリプロンまたはデフェロキサミンよりはるかに低いが,神経病理学で凝集する蛋白質α-シヌクレインの鉄仲介酸化還元活性と鉄仲介凝集を阻害することが分かった。in vivoにおいて,PBT434は正常げっ歯類における組織鉄貯蔵を枯渇させなかったが,Parkinsonian毒素6-OHDA及びMPTPに曝露されたマウス及びPDのトランスジェニック動物モデル(hA53Tα-シヌクレイン)において,黒質α-シヌクレイン蓄積を低下させ,運動能力を救済した。これらの改善は酸化損傷の減少したマーカーと関連し,フェロポルチン(鉄輸出者)とDJ-1のレベルを増加させた。組織中の高親和性複合体では保持されない病理学的鉄のプールを標的化するように設計された化合物はSNpcニューロンの生存を維持し,PDにおいて疾患を修飾することができると結論した。Copyright 2018 The Author(s). All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： ニューロン ,  *毒性 ,  親和性 ,  *Parkinson病 ,  in vitro実験 ,  *鉄 ,  凝集 ,  病理学 ,  酸化ストレス ,  酸化還元反応 ,  ターゲティング ,  臨床試験 ,  フェリチン
準シソーラス用語： 動物モデル ,  *神経変性 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： シヌクレイノパチー ,  薬剤開発 ,  キレート化 ,  酸化ストレス ,  神経保護

分類 (1件)： その他の中枢神経系作用薬の基礎研究  (GW03120U)

引用文献 (92件)：

• Neuron; Rapid restoration of cognition in Alzheimer’s transgenic mice with 8-hydroxy quinoline analogs is associated with decreased interstitial Abeta; PA Adlard, RA Cherny, DI Finkelstein, E Gautier, E Robb, M Cortes, I Volitakis, X Liu, JP Smith, K Perez; 59; 2008; 43-55; 10.1016/j.neuron.2008.06.018; CR1;
• PLoS One; Metal ionophore treatment restores dendritic spine density and synaptic protein levels in a mouse model of Alzheimer’s disease; PA Adlard, L Bica, AR White, M Nurjono, G Filiz, PJ Crouch, PS Donnelly, R Cappai, DI Finkelstein, AI Bush; 6; 2011; e17669; 10.1371/journal.pone.0017669; CR2;
• J Biol Chem; Stoichiometric and site characteristics of the binding of iron to human transferrin; P Aisen, A Leibman, J Zweier; 253; 1978; 1930-1937; CR3;
• Ann Neurol; Ceruloplasmin dysfunction and therapeutic potential for Parkinson disease; S Ayton, P Lei, JA Duce, BX Wong, A Sedjahtera, PA Adlard, AI Bush, DI Finkelstein; 73; 2013; 554-559; 10.1002/ana.23817; CR4;
• J Neurosci; Parkinson’s disease iron deposition caused by nitric oxide-induced loss of beta-amyloid precursor protein; S Ayton, P Lei, DJ Hare, JA Duce, JL George, PA Adlard, C McLean, JT Rogers, RA Cherny, DI Finkelstein; 35; 2015; 3591-3597; 10.1523/JNEUROSCI.3439-14.2015; CR5;

タイトルに関連する用語 (8件)： 新規化合物 ,  Parkinson病 ,  モデル ,  鉄 ,  神経変性 ,  αシヌクレイン ,  毒性 ,  予防