抄録/ポイント:
抄録/ポイント
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【目的】野生型およびCSEノックアウトマウスモデルを用いて,Ca2+/カルモジュリン依存性蛋白質キナーゼ(CaMKII)の阻害を通して,心不全におけるミトコンドリア機能不全に対する保護における硫化水素(H2S)の機能的役割を決定する。【方法】連続皮下注射イソプレナリン(7.5mg kg-1 d-1 d-1)を,1日1回4週間,Male C57BL/6(6-8週齢)マウスとCSE-/-マウスで心不全を誘発する。150μmol L-1H2O2を用いて,H9c2細胞における酸化ストレスを誘導した。心エコー図を用いて心臓パラメータを検出した。H&E染色とマッソン染色は組織病理学的変化を観察した。ウェスタンブロット法を用いて,蛋白質発現と活性を検出した。siRNAを蛋白質発現のサイレンシングに用いた。HPLCを用いてH2Sレベルを検出した。ビオチン分析を用いて,S-硫酸化蛋白質のレベルを検出した。【結果】S-プロピル-L-システイン(SPRC)または水硫化ナトリウム(NaHS)による治療,血中H2Sレベルの調節因子は,動物における心不全の発生を減弱させ,脂質過酸化を減少させ,ミトコンドリア機能を保存した。in vivoおよびin vitroモデルの両方を用いて示されたSPRCおよびNaHSによる阻害CaMKIIリン酸化は,これらの化合物の心臓保護効果と一致した。興味深いことに,CaMKII活性は野生型動物と比較してCSE-/-マウスにおいて上昇し,CaMKIIのリン酸化状態は心不全の重症度に関連するように見えた。重要なことに,野生型マウスSPRCは,この蛋白質の活性低下をもたらすCaMKIIのS-硫酸化を促進することが見出されたが,CSE-/-マウスS-硫酸化はSPRC処理後に消失した。結論:CaMKIIの調節におけるS-硫酸化の役割を示す新しい機序を提示する。CaMKIIのSPRC仲介S-硫酸化は,CaMKII活性を阻害し,心血管及びNBSPを保存することを見出した。ホメオスタシス。Data from Wanfang. Translated by JST【JST・京大機械翻訳】