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J-GLOBAL ID：201802262417892555   整理番号：18A1683033

古典的分子動力学とメタ動力学シミュレーションはCBP/p300ブロモドメインを選択的に阻害するCBP30の機構を決定する【JST・京大機械翻訳】

Classical molecular dynamics and metadynamics simulations decipher the mechanism of CBP30 selectively inhibiting CBP/p300 bromodomains

著者 (7件)： Wang Qianqian (State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine/Macau Institute for Applied Research in Medicine and Health, Macau University of Science and Technology, Taipa, Macau, China. [e-mail] [e-mail] [e-mail]) ,  An Xiaoli ,  Xu Jiahui ,  Wang Yuwei ,  Liu Liang ,  Leung Elaine Lai-Han ,  Yao Xiaojun
資料名： Organic & Biomolecular Chemistry  (Organic & Biomolecular Chemistry)
巻： 16  号： 35  ページ： 6521-6530  発行年： 2018年 
JST資料番号： A0499C  ISSN： 1477-0520  CODEN： OBCRAK  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 小分子による個々のブロモドメイン(BD)の選択的調節は,BDを含む蛋白質が共通のBD構造と異なる薬理機能を共有することを考慮して,様々な癌の治療のための重要な戦略を表している。ブロモドメイン及び末端ドメイン(BRD2-4及びBRDTを含むBET)の外側のBDsを標的とする小分子阻害剤は特に欠如している。CBP30は転写コアクチベータCBP(CREB結合蛋白質)及びp300ブロモドメインに対して優れた選択性を示し,選択的非BET阻害剤を設計するための新しい機会を提供した。ここでは,古典的な分子動力学(CMD)およびmetadicsシミュレーションを行い,CBP/p300およびBRD4-BD1/BD2ブロモドメインとのCBP30結合の選択的機構を明らかにした。結合自由エネルギー計算と組み合わせたCMDシミュレーションを行い,CBP/p300とBRD4-BD1/BD2ブロモドメインとのCBP30結合の全体的特徴を比較した。CBP/p300に対するユニークな残基としてのArg1173/1137は,カチオン-πおよび水素結合相互作用によるCBP30への選択的結合に関与していた。非結合自由エネルギープロファイルと共に,メタ動力学シミュレーションは,CBP/p300とBRD4-BD1/BD2ブロモドメインからのCBP30の解離経路が異なり,前者の非結合がより困難であることを示唆した。これらの知見は,それらの選択性を増加させるための既存の阻害剤の新しいCBP/p300阻害剤設計と合理的な構造修飾に役立つであろう。Copyright 2018 Royal Society of Chemistry All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： タンパク質 ,  小分子 ,  薬理学 ,  *シミュレーション ,  *分子動力学 ,  水素結合 ,  カチオン
準シソーラス用語： 残基 ,  結合自由エネルギー ,  ブロモドメイン含有蛋白質4 ,  阻害剤 ,  *p300 ,  コアクチベータ ,  小分子阻害剤 ,  *ブロモドメイン , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (5件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  付加反応,脱離反応  (CF02030M) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  ピランの縮合誘導体  (CF07093I) ,  計算機シミュレーション  (JE11000H)

タイトルに関連する用語 (6件)： 分子動力学 ,  動力学シミュレーション ,  CBP ,  P300 ,  ブロモドメイン ,  阻害