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J-GLOBAL ID：201802262662496403   整理番号：18A0515382

対立遺伝子選択的BETブロモドメイン阻害に対する「bump-and-hole」アプローチの最適化【Powered by NICT】

Optimization of a “bump-and-hole” approach to allele-selective BET bromodomain inhibition

著者 (12件)： Runcie A. C. (Division of Biological Chemistry and Drug Discovery, School of Life Sciences, University of Dundee, Dundee, Scotland, UK. [e-mail]) ,  Zengerle M. ,  Chan K.-H. ,  Testa A. ,  van Beurden L. ,  Baud M. G. J. ,  Epemolu O. ,  Ellis L. C. J. ,  Read K. D. ,  Coulthard V. ,  Brien A. ,  Ciulli A.
資料名： Chemical Science (Web)  (Chemical Science (Web))
巻： 9  号： 9  ページ： 2452-2468  発行年： 2018年 
JST資料番号： U7042A  ISSN： 2041-6539  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 対立遺伝子特異的化学遺伝学は高度に保存された蛋白質ファミリー内の選択的阻害を可能にした。四BET(ブロモドメインおよび余分末端ドメイン)蛋白質-BRD2,BRD3,BRD4及びBRDTはそれらのブロモドメインによるアセチル化クロマチンと結合し,細胞増殖及び炎症などの過程を調節する。BETブロモドメインは特に興味がある,何故ならこれらは魅力的な治療標的であるが,既存の阻害剤である汎選択的であった。以前にBETブロモドメインのためのバンプ-および-空孔系を確立し,確立されたベンゾジアゼピン足場のエチル派生類似体とロイシン/アラニン変異を対として。ここでは,より保守的な,破壊ロイシン/バリン変異の導入によりこのシステムに最適化した。広範な構造活性相関多様なベンゾジアゼピン類似体のは望ましい物理化学的性質を有する強力な,変異体選択的阻害剤の開発を行った。化合物 9-ME-の活性エナンチオマは~200nM効力を示し,野生型と優れたDMPK特性のL/V変異体の>100倍選択性。in vitroと細胞アッセイの品種により,著者らの最適化したシステムの能力を検証し,第一および第二ブロモドメインの相対的重要性を比較クロマチン結合にそれを利用する。これらの実験は,全BET蛋白質の最初のブロモドメインの優位性ではなく,第二ブロモドメインの重要性における有意な変化を確認した。も,クロマチン認識において小さな役割を持つにもかかわらず,BRD4BD2は遺伝子発現,非ヒストン蛋白質の動員を介して可能性に必須であることを示した。明らかにした阻害剤変異体対は将来のセルラおよびin vivo標的検証研究のための強力なツールを提供する。Copyright 2018 Royal Society of Chemistry All Rights reserved. Translated from English into Japanese by JST【Powered by NICT】

シソーラス用語： 構造活性相関 ,  アセチル化 ,  *対立遺伝子 ,  遺伝子発現 ,  類似物質 ,  変異 ,  *最適化 ,  野生型 ,  炎症 ,  クロマチン ,  細胞増殖 ,  脂肪族アミン ,  脂肪族カルボン酸 ,  分枝鎖アミノ酸
準シソーラス用語： 阻害剤 ,  *ドメイン構造 ,  *ブロモドメイン , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 酵素一般  (EB09010D)

物質索引 (1件)： ロイシン

タイトルに関連する用語 (4件)： 対立遺伝子 ,  ブロモドメイン ,  阻害 ,  最適化