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J-GLOBAL ID：201802264793207056   整理番号：18A1141300

ダウン症候群関連急性骨髄性白血病細胞においてジスルフィラムはボルtezomibおよびシタラビン耐性を克服する【JST・京大機械翻訳】

Disulfiram overcomes bortezomib and cytarabine resistance in Down-syndrome-associated acute myeloid leukemia cells

著者 (12件)： Bista Ranjan (Institute of Molecular Medicine at Phoenix Children’s Hospital, Phoenix, USA) ,  Lee David W. (Institute of Molecular Medicine at Phoenix Children’s Hospital, Phoenix, USA) ,  Lee David W. (Department of Child Health, University of Arizona College of Medicine-Phoenix, Phoenix, USA) ,  Pepper Oliver B. (Department of Child Health, University of Arizona College of Medicine-Phoenix, Phoenix, USA) ,  Pepper Oliver B. (Department of Biology and Biochemistry, University of Bath, Bath, UK) ,  Azorsa David O. (Institute of Molecular Medicine at Phoenix Children’s Hospital, Phoenix, USA) ,  Azorsa David O. (Department of Child Health, University of Arizona College of Medicine-Phoenix, Phoenix, USA) ,  Arceci Robert J. (Institute of Molecular Medicine at Phoenix Children’s Hospital, Phoenix, USA) ,  Arceci Robert J. (Department of Child Health, University of Arizona College of Medicine-Phoenix, Phoenix, USA) ,  Aleem Eiman (Institute of Molecular Medicine at Phoenix Children’s Hospital, Phoenix, USA) ,  Aleem Eiman (Department of Child Health, University of Arizona College of Medicine-Phoenix, Phoenix, USA) ,  Aleem Eiman (Department of Zoology, Faculty of Science, Alexandria University, Alexandria, Egypt)
資料名： Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (Web)  (Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (Web))
巻： 36  号： 1  ページ： 22  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7514A  ISSN： 1756-9966  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 【背景】ダウン症候群(DS)を有する小児は,AML(DS-AMKL)を発症するためのリスクを増加させて,それらは通常,非DS-AMKLと比較して重篤な治療関連の毒性を経験する。難治性/再発性疾患は非常に不良な転帰を有し,患者は耐性を克服する新規で,より少ない毒性の治療戦略から利益を得る。再発/耐性は,高アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)活性を有する癌幹細胞と関連している。本研究の目的は,再発/難治性DS-AMKLのためのより少ない毒性の代替治療薬を研究することであった。【方法】再発/難治性AMLからDS-AMKL CMYとCMKを含む14のAML細胞株を使用した。細胞毒性,ALDH陽性細胞の枯渇および耐性について,シタラビン(Ara-C),ボルテゾミブ(BTZ),ジスルフィラム/銅(DSF/Cu2+)を評価した。BTZ耐性CMYおよびCMK変異体は,連続BTZ処理により生成した。細胞生存率は,CellTiter-Glo,ALDELUOR~TMによるALDH活性,およびユビキチン化蛋白質のウェスタンブロットによるプロテアソーム阻害,および蛋白質-Gloキモトリプシン様(CT様)分析,アネキシンV FLUOS/プロピジウムヨウ化物染色によるアポトーシス,および突然変異をPCR,クローニングおよび配列決定を用いて検出した。【結果】Ara-C耐性AML細胞株はBTZとDSF/Cu2+に感受性であった。Ara-C耐性DS-AMKL CMY細胞は,Ara-C耐性の根底にあるALDH~明るい幹様集団の高い割合を有し,これらの細胞の1%はBTZに対して依然として抵抗性であったが,DSF/Cu2+に対しては感受性であった。BTZ抵抗性の機構を理解するために,BTZ抵抗性(CMY-BR)と(CMK-BR)を発生させた。新規突然変異PSMB5Q62Pは,β5プロテアソームサブユニットの過剰発現と関連し,CMY-BRとCMK-BR細胞は,CFZとMG-132に交差耐性を示したが,DSF/Cu2+に感受性であった。この設定において,DSF/Cu2+は,CT様活性阻害に依存しないアポトーシスとプロテアソーム阻害を誘導した。結論:DSF/Cu2+は,DS-AMKL患者の細胞系においてAra-CとBTZ耐性を克服し,BTZ耐性患者を同定する可能性があり,DSF/Cu2+に反応する可能性がある。著者らの知見は,再発性/難治性DS-AMKL患者におけるより少ない毒性の有効な治療アプローチとしてのDSF/Cu2+の臨床的開発を支持する。Copyright 2018 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *Down症候群 ,  感受性 ,  タンパク質 ,  患者 ,  細胞毒性 ,  治療法 ,  子供 ,  キモトリプシン ,  再発 ,  突然変異 ,  アポトーシス ,  *急性骨髄性白血病 ,  窒素複素環化合物 ,  ピリミジンヌクレオシド ,  ウレア化合物 ,  フラノシド
準シソーラス用語： 過剰発現 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (7件)： 再発急性骨髄性白血病 ,  ダウン症候群関連AML ,  化学耐性 ,  ジスルフィラム ,  Bortezomib ,  シタラビン ,  ALDH

分類 (1件)： 血液の腫よう  (GK04000M)

物質索引 (2件)： MG-132 ,  シタラビン

引用文献 (51件)：

• Leukemia; Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML: results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trials; A Sander, M Zimmermann, M Dworzak, G Fleischhack, C Neuhoff, D Reinhardt, GJ Kaspers, U Creutzig; 24; 8; 2010; 1422-1428; 10.1038/leu.2010.127; CR1;
• J Clin Med; Pediatric AML: from biology to clinical management; JD Rooij, CM Zwaan, M Heuvel-Eibrink; 4; 1; 2015; 127-149; 10.3390/jcm4010127; CR2;
• Leukemia; Causes of death--other than progressive leukemia--in childhood acute lymphoblastic (ALL) and myeloid leukemia (AML): the Dutch childhood oncology group experience; AM Slats, RM Egeler, A Berg, C Korbijn, K Hahlen, WA Kamps, AJ Veerman, CM Zwaan; 19; 4; 2005; 537-544; CR3;
• Lancet; Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down’s syndrome; H Hasle, IH Clemmensen, M Mikkelsen; 355; 9199; 2000; 165-169; 10.1016/S0140-6736(99)05264-2; CR4;
• Expert Rev Hematol; Prognosis and management of acute myeloid leukemia in patients with Down syndrome; JT Caldwell, Y Ge, JW Taub; 7; 6; 2014; 831-840; 10.1586/17474086.2014.959923; CR5;

タイトルに関連する用語 (6件)： ダウン症候群 ,  急性骨髄性白血病 ,  細胞 ,  ジスルフィラム ,  シタラビン ,  耐性