文献

J-GLOBAL ID：201802266685233033   整理番号：18A0799438

チロシル-DNAホスホジエステラーゼ2(TDP2)の小分子阻害剤のための新しい蛍光に基づくハイスループットスクリーニング分析【JST・京大機械翻訳】

New fluorescence-based high-throughput screening assay for small molecule inhibitors of tyrosyl-DNA phosphodiesterase 2 (TDP2)

著者 (9件)： Ribeiro Carlos J.A. (Center for Drug Design, Academic Health Center, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, United States) ,  Kankanala Jayakanth (Center for Drug Design, Academic Health Center, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, United States) ,  Shi Ke (Department of Biochemistry, Molecular Biology and Biophysics, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, United States) ,  Kurahashi Kayo (Department of Biochemistry, Molecular Biology and Biophysics, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, United States) ,  Kiselev Evgeny (Developmental Therapeutics Branch and Laboratory of Molecular Pharmacology, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, United States) ,  Ravji Azhar (Developmental Therapeutics Branch and Laboratory of Molecular Pharmacology, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, United States) ,  Pommier Yves (Developmental Therapeutics Branch and Laboratory of Molecular Pharmacology, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, United States) ,  Aihara Hideki (Department of Biochemistry, Molecular Biology and Biophysics, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, United States) ,  Wang Zhengqiang (Center for Drug Design, Academic Health Center, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, United States)
資料名： European Journal of Pharmaceutical Sciences  (European Journal of Pharmaceutical Sciences)
巻： 118  ページ： 67-79  発行年： 2018年 
JST資料番号： W0673A  ISSN： 0928-0987  CODEN： EPSCED  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： チロシル-DNAホスホジエステラーゼ2(TDP2)はトポイソメラーゼII(TOP2)仲介DNA損傷を修復し,TOP2標的癌治療に耐性を引き起こす。TDP2の阻害は,TOP2阻害剤に対して癌細胞を感作することができた。しかし,好ましい物理化学的性質を有する強力なTDP2阻害剤はまだ報告されていない。従って,TDP2を阻害できる新規分子足場を探索する必要がある。ここでは,ヒト化ゼブラフィッシュTDP2(14M_zTDP2)を用いた新しい簡単で,ロバストで,均一な混合および読み取り蛍光生化学分析を報告する。これは,TDP2阻害剤発見のための生化学的および分子的構造基盤を提供する。分析は,384ウェルフォーマットで1600化合物(Z′≧0.72)の事前選択ライブラリーをスクリーニングし,蛍光DNA基質による平行ゲルベース分析で実行することにより検証した。このライブラリーは,新しい代理蛋白質14M_zTDP2の結晶構造を用いて,Chembridgeライブラリーからの460,000化合物の仮想ハイスループットスクリーニング(vHTS)により,カーレートされた。この一次スクリーニングから,最良32化合物(ライブラリーの2%)を選択し,それらのTDP2阻害能をさらに評価し,10化合物のIC50測定を導いた。用量-反応曲線プロファイルに基づいて,パン-アッセイ干渉化合物(PAINS)構造同定,物理化学的性質及び効率パラメータ,2つのヒット化合物,11a及び19aを新規二次蛍光ゲルベース分析を用いて試験した。予備的な構造活性相関(SAR)研究により,元のHTSヒット11aに対する効力の6.4倍の増加を伴う改善されたヒットとしてグアニジン誘導体12aを同定した。この研究は,TDP2阻害剤の発見のための組み合わせアプローチ(生化学,結晶学およびハイスループットスクリーニング)の開発の重要性を強調する。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 腫瘍細胞 ,  *ホスホジエステラーゼ ,  DNA損傷 ,  *DNA【核酸】 ,  タンパク質 ,  ヒト ,  結晶構造 ,  構造活性相関 ,  生化学的分析 ,  *蛍光 ,  *スクリーニング ,  生化学
準シソーラス用語： 物理化学的性質 ,  *阻害剤 ,  *ハイスループットスクリーニングアッセイ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： チロシル-DNAホスホジエステラーゼ2(TDP2) ,  抗腫瘍 ,  蛍光分析 ,  ハイスループットスクリーニング(HTS) ,  仮想スクリーニング ,  グアニジン

分類 (5件)： 注射剤,眼科用製剤  (GY02050R) ,  物理薬剤学  (GY01012A) ,  生化学的分析法  (EA03030G) ,  基礎腫よう学一般  (GE02010R) ,  分子・遺伝情報処理  (JE15040B)

タイトルに関連する用語 (6件)： DNA ,  ホスホジエステラーゼ ,  小分子阻害剤 ,  蛍光 ,  ハイスループットスクリーニング ,  分析