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J-GLOBAL ID：201802266852556994   整理番号：18A1289558

全原子シミュレーションによる心臓イオンチャネル遮断薬D-ソタロールの脂質膜透過への消化【JST・京大機械翻訳】

Digging into Lipid Membrane Permeation for Cardiac Ion Channel Blocker d-Sotalol with All-Atom Simulations

著者 (10件)： DeMarco Kevin R. (Department of Physiology and Membrane Biology, University of California, Davis) ,  DeMarco Kevin R. (Department of Pharmacology, University of California, Davis) ,  DeMarco Kevin R. (Biophysics Graduate Group, University of California, Davis) ,  Bekker Slava (Department of Physiology and Membrane Biology, University of California, Davis) ,  Bekker Slava (Hartnell College) ,  Clancy Colleen E. (Department of Physiology and Membrane Biology, University of California, Davis) ,  Clancy Colleen E. (Department of Pharmacology, University of California, Davis) ,  Noskov Sergei Y. (Centre for Molecular Simulations, Department of Biological Sciences, Faculty of Science, University of Calgary) ,  Vorobyov Igor (Department of Physiology and Membrane Biology, University of California, Davis) ,  Vorobyov Igor (Department of Pharmacology, University of California, Davis)
資料名： Frontiers in Pharmacology (Web)  (Frontiers in Pharmacology (Web))
巻： 9  ページ： 26  発行年： 2018年 
JST資料番号： U7091A  ISSN： 1663-9812  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 脂質膜との薬物分子の相互作用は細胞標的のアクセシビリティにおいて重要な役割を果たし,それらの治療的及び安全性プロフィールの重要な予測因子となり得る。脂質二分子層における種々の薬物の空間的局在化,それらの活性型(イオン化状態)または転移速度,従って膜蛋白質における異なる部位に結合する能力についてはほとんど知られていない。全原子分子シミュレーションは,薬物分配速度論と熱力学をマップするのに役立つ可能性があり,したがって,薬物親油性の徹底的評価を提供する。証明原理として,hERG遺伝子によりコードされた心臓カリウムチャンネルK_v11.1の良く知られた遮断薬,d-ソタロールの広範な脂質膜分配を評価した。生体分子CHARMM力場に適合する正に荷電した(カチオン性)及び中性D-ソタロールモデルを開発し,それらを水和脂質膜を通しての薬物分配の全原子分子動力学(MD)シミュレーションに供し,疎水性及び水性hERGアクセスに対するそれらの転移の熱力学及び速度論を明らかにした。D-ソタロールの中性型のみが膜内部に蓄積し,ミリ秒の時間スケールで二分子層を横切って移動し,親油性チャネルアクセスに関連することを見出した。この形に対する計算水膜分配係数は実験と良く一致した。薬物のカチオン型に対する大きなエネルギー障壁が存在し,水中で優勢であり,膜を横切り,遅い膜転移動力学をもたらす。しかしながら,この薬剤の形態は,hERGの細胞内ゲートを介した水性アクセス経路に重要である。この経路は,薬物の中性型が膜を交差し,続いて再プロトン化する後に起こると思われる。本研究は,in silico安全薬理学における多重スケールに対する枠組みに向けての第一段階を実証し,その中にあるいくつかの課題を同定することに役立つ。Copyright 2018 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 速度論 ,  カチオン ,  水和 ,  イオン化 ,  *脂質 ,  分子動力学 ,  計算機シミュレーション ,  カリウムチャンネル ,  プロトン化 ,  相互作用 ,  *膜透過 ,  *心臓 ,  疎水性 ,  脂質二分子膜
準シソーラス用語： in silico ,  中性 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (8件)： HERG ,  QT延長症候群 ,  心臓毒性 ,  CHARMM力場 ,  分子動力学 ,  アンブレラサンプリング ,  親油性 ,  水-膜分配

分類 (2件)： 薬物の物理化学的性質  (GV01060M) ,  脂質一般  (EB05010B)

タイトルに関連する用語 (8件)： 原子シミュレーション ,  心臓 ,  イオンチャネル ,  遮断薬 ,  d-ソタロール ,  脂質膜 ,  透過 ,  消化