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J-GLOBAL ID：201802267171895013   整理番号：18A1153103

アリール炭化水素受容体/チトクロームP4501A1経路はPTEN阻害とβ-カテニン及びAkt活性化を介して乳癌幹細胞増殖を仲介する【JST・京大機械翻訳】

Aryl hydrocarbon receptor/cytochrome P450 1A1 pathway mediates breast cancer stem cells expansion through PTEN inhibition and β-Catenin and Akt activation

著者 (4件)： Al-Dhfyan Abdullah (Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia) ,  Al-Dhfyan Abdullah (Stem Cell & Tissue Re-Engineering, King Faisal Specialist Hospital and Research Center, Riyadh, Saudi Arabia) ,  Alhoshani Ali (Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia) ,  Korashy Hesham M. (Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia)
資料名： Molecular Cancer (Web)  (Molecular Cancer (Web))
巻： 16  号： 1  ページ： 14  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7336A  ISSN： 1476-4598  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 【背景】乳癌幹細胞(CSC)は,腫瘍発生,進行および転移を駆動する全癌細胞の小サブタイプである。最近の研究は,CSC拡大におけるアリール炭化水素受容体(AhR)/チトクロームP450 1A1経路の役割を示した。しかしながら,正確な分子機構は不明のままである。【方法】現在の研究は,in vitroおよびin vivoレベルでの乳癌CSCs発生,維持,自己再生,および化学耐性に及ぼすAhR活性化および阻害の影響を測定するために設計され,β-カテニン,PI3K/Akt,およびPTENシグナル伝達経路の役割を調査する。この仮説を試験するために,5つのヒト乳癌細胞のCSC特性;AhR活性化剤または阻害剤で処理されたSKBR-3,MCF-7,およびMDA-MB231,HS587T,およびT47Dを,Aldefluor分析,側面母集団,およびマンモスフィア形成を用いて測定した。標的遺伝子のmRNA,蛋白質発現,細胞含有量,および局在化を,RT-PCR,ウェスタンブロット分析,および免疫蛍光によってそれぞれ測定した。in vivoレベルで,雌のBalb/cマウスをAhR1A1誘導因子で処理し,組織病理学的変化と標的蛋白質の免疫組織化学検査を測定した。【結果】CYP1A1およびCYP1B1,AhR制御遺伝子の構成的mRNA発現および細胞含有量は,5つの異なるヒト乳癌細胞の非CSCを区別するよりもCSCsにおいて著しく高かった。TCDDとDMBAによるMCF-7細胞におけるAhR-CYP1A1の活性化,強いAhR活性化因子は,CSC特異的マーカー,哺乳類形成,アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)活性,および副集団(SP)細胞の割合を有意に増加させたが,化学阻害剤,α-ナフトフラボン(α-NF)または遺伝的shRNAノックダウンにより,ALDH活性とSP細胞のアップレギュレーションを有意に阻害した。重要なことに,AhR/CYP1A1の不活性化は,化学療法剤ドキソルビシンへのCSCの感作を有意に増加させた。機構的に,TCDDとDMBAによるAhR/CYP1A1の誘導は,β-カテニンmRNAと蛋白質発現,核転移とその下流標的サイクリンD1の有意な増加と関係したが,shRNAを用いたAhRまたはCYP1A1ノックダウンは,β-カテニン細胞量と核転移を劇的に阻害した。これはPTENの有意な阻害および全およびリン酸化Akt蛋白質発現の誘導と関連していた。重要なことに,LY294002によるPI3K/Akt経路の阻害はTCDD誘導SP細胞拡大を完全に阻止した。in vivoでは,未処理およびDMBA(30mg/kg,IP)処理マウスの乳腺構造のIHC染色は,発現p-Akt,β-カテニンおよび幹細胞マーカーALDH1の増加を伴うPTEN発現の著しい阻害を示した。結論:本研究は,AhRとCYP1A1シグナル伝達経路が,PTENの抑制とβ-カテニンとAkt経路の活性化を通して,乳癌のCSCs増殖,発生,自己再生と化学抵抗性を制御しているという最初の証拠を提供する。Copyright 2018 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 哺乳類 ,  *乳房腫瘍 ,  *カテニン ,  *チトクロームP450 ,  免疫組織化学 ,  mRNA ,  ウェスタンブロット法 ,  リン酸化 ,  アップレギュレーション ,  MCF7細胞 ,  in vitro実験 ,  RT-PCR法 ,  不活性化
準シソーラス用語： 蛋白質発現 ,  *βカテニン , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (10件)： AHR ,  CYP1A1 ,  癌幹細胞 ,  乳癌 ,  β-カテニン ,  PI3K/Akt ,  PTEN ,  TCDD ,  shRNA ,  BALB/cマウス

分類 (1件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N)

引用文献 (50件)：

• Curr Opin Pharmacol; Cancer stem cells as the relevant biomass for drug discovery; RJ Winquist, BF Furey, DM Boucher; 10; 2010; 385-90; 10.1016/j.coph.2010.06.008; CR1;
• Mol Oncol; Targeting breast cancer stem cells; SP McDermott, MS Wicha; 4; 2010; 404-19; 10.1016/j.molonc.2010.06.005; CR2;
• Proc Natl Acad Sci U S A; Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells; M Al-Hajj, MS Wicha, A Benito-Hernandez, SJ Morrison, MF Clarke; 100; 2003; 3983-8; 10.1073/pnas.0530291100; CR3;
• Nat Med; Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell; D Bonnet, JE Dick; 3; 1997; 730-7; 10.1038/nm0797-730; CR4;
• Cancer Res; Identification of a cancer stem cell in human brain tumors; SK Singh, ID Clarke, M Terasaki, VE Bonn, C Hawkins, J Squire, PB Dirks; 63; 2003; 5821-8; CR5;

タイトルに関連する用語 (11件)： アリール炭化水素受容体 ,  チトクロームP4501A1 ,  経路 ,  PTEN ,  阻害 ,  β-カテニン ,  Akt ,  活性化 ,  乳癌幹細胞 ,  増殖 ,  仲介