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J-GLOBAL ID：201802267206637690   整理番号：18A0329509

抗Plasmodium falciparumマラリア,およびPfジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としての7 アリールアミノピラゾロ[1,5 a]ピリミジンの評価【Powered by NICT】

Evaluation of 7-arylaminopyrazolo[1,5-a]pyrimidines as anti-Plasmodium falciparum, antimalarial, and Pf-dihydroorotate dehydrogenase inhibitors

著者 (19件)： Azeredo Luis Felipe S.P. (Departamento de Sintese de Farmacos, Instituto de Tecnologia em Farmacos, Farmanguinhos-FIOCRUZ, Rua Sizenando Nabuco 100, Manguinhos, Rio de Janeiro, RJ 21041-250, Brazil) ,  Azeredo Luis Felipe S.P. (Programa de Pos Graduacao em Quimica, Instituto de Quimica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil) ,  Coutinho Julia P. (Centro de Pesquisas Rene Rachou, CPqRR-FIOCRUZ, Belo Horizonte, MG 30190-002, Brazil) ,  Coutinho Julia P. (Programa de Pos Graduacao em Medicina Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brazil) ,  Jabor Valquiria A.P. (Laboratorio de Cristalografia de Proteinas, Faculdade de Ciencias Farmaceuticas de Ribeirao Preto, Universidade de Sao Paulo, Avenida do Cafe s/n Monte Alegre, 14040-903 Ribeirao Preto, SP, Brazil) ,  Feliciano Patricia R. (Laboratorio de Cristalografia de Proteinas, Faculdade de Ciencias Farmaceuticas de Ribeirao Preto, Universidade de Sao Paulo, Avenida do Cafe s/n Monte Alegre, 14040-903 Ribeirao Preto, SP, Brazil) ,  Nonato Maria Cristina (Laboratorio de Cristalografia de Proteinas, Faculdade de Ciencias Farmaceuticas de Ribeirao Preto, Universidade de Sao Paulo, Avenida do Cafe s/n Monte Alegre, 14040-903 Ribeirao Preto, SP, Brazil) ,  Kaiser Carlos R. (Programa de Pos Graduacao em Quimica, Instituto de Quimica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil) ,  Menezes Carla Maria S. (Departamento de Sintese de Farmacos, Instituto de Tecnologia em Farmacos, Farmanguinhos-FIOCRUZ, Rua Sizenando Nabuco 100, Manguinhos, Rio de Janeiro, RJ 21041-250, Brazil) ,  Hammes Amanda S.O. (Grupo de Biofisica Computacional e Modelagem Molecular, Programa de Computacao Cientifica (PROCC), FIOCRUZ, Av. Brasil 4365, Rio de Janeiro, CEP 21040-360, Brazil) ,  Caffarena Ernesto Raul (Grupo de Biofisica Computacional e Modelagem Molecular, Programa de Computacao Cientifica (PROCC), FIOCRUZ, Av. Brasil 4365, Rio de Janeiro, CEP 21040-360, Brazil) ,  Hoelz Lucas V.B. (Departamento de Sintese de Farmacos, Instituto de Tecnologia em Farmacos, Farmanguinhos-FIOCRUZ, Rua Sizenando Nabuco 100, Manguinhos, Rio de Janeiro, RJ 21041-250, Brazil) ,  de Souza Nicolli B. (Centro de Pesquisas Rene Rachou, CPqRR-FIOCRUZ, Belo Horizonte, MG 30190-002, Brazil) ,  Pereira Glaecia A.N. (Centro de Pesquisas Rene Rachou, CPqRR-FIOCRUZ, Belo Horizonte, MG 30190-002, Brazil) ,  Ceravolo Isabela P. (Centro de Pesquisas Rene Rachou, CPqRR-FIOCRUZ, Belo Horizonte, MG 30190-002, Brazil) ,  Krettli Antoniana U. (Centro de Pesquisas Rene Rachou, CPqRR-FIOCRUZ, Belo Horizonte, MG 30190-002, Brazil) ,  Krettli Antoniana U. (Programa de Pos Graduacao em Medicina Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brazil) ,  Boechat Nubia (Departamento de Sintese de Farmacos, Instituto de Tecnologia em Farmacos, Farmanguinhos-FIOCRUZ, Rua Sizenando Nabuco 100, Manguinhos, Rio de Janeiro, RJ 21041-250, Brazil) ,  Boechat Nubia (Programa de Pos Graduacao em Quimica, Instituto de Quimica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 126  ページ： 72-83  発行年： 2017年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： マラリアは地球上で最も深刻な感染症の一つである。抗マラリア化学療法のための重要な標的は,Plasmodium falciparum(PfDHODH)からの酵素ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ,de novoピリミジン生合成経路におけるオロット酸にジヒドロオロット酸の変換に関与するものである。本研究では,環の生物学的等価性置換を用いた十五7-アリルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体と高活性5-メチル-N-(ナフタレン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンに基づく官能基の分子ハイブリダイゼーションを設計し,合成した。化合物は,Plasmodium falciparumに対して試験され,P.bergheiマウスにおける抗マラリア薬として,PfDHODH阻害剤であった。十三化合物は,P.falciparumに対して活性である,抗HRP2とヒポキサンチンアッセイで1.2±0.3から92±26μMの範囲IC_50値であった。四化合物は最高の選択指数(SI),in vitroでの細胞毒性と活性の間の比であることを示した。PfDHODHの阻害は,化合物30(R_2=CH_3;R_5=CF_3;Ar=7βナフチル)は,続いて25(R_2=CH_3;R_5=CH_3;Ar=7βナフチル)および19(R_2=CF_3;R_5=CF_3;Ar=7βナフチル)により,より高いと選択的阻害活性を示し,IC_50=0.16±0.01μM IC_50=4±1μMと6±1μMであった。ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン環の2-5-位にトリフルオロメチル基が増加した薬物活性をもたらした。ドッキング結果は,酵素的アッセイから得られた値と一致した。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： ドッキング ,  生物学的同等性 ,  *マラリア ,  *デヒドロゲナーゼ ,  抗マラリア薬 ,  薬物療法 ,  細胞毒性 ,  *マラリア原虫
準シソーラス用語： 分子ドッキング ,  トリフルオロメチル基 ,  阻害活性 ,  官能基 ,  生合成経路 ,  *阻害剤 ,  *ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： マラリア ,  P.falciparum ,  ピラゾロ[15a]ピリミジン ,  ジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ(DHODH) ,  分子ドッキング

分類 (2件)： 抗原虫薬・駆虫薬の基礎研究  (GW17080G) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B)

タイトルに関連する用語 (7件)： Plasmodium ,  マラリア ,  PF ,  ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ ,  阻害剤 ,  ピリミジン ,  評価