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J-GLOBAL ID：201802267326481087   整理番号：18A0814913

Toll様受容体7アゴニストGS-9620はI型インターフェロン依存性機構を介してHBVの長期阻害を誘導する【JST・京大機械翻訳】

Toll-like receptor 7 agonist GS-9620 induces prolonged inhibition of HBV via a type I interferon-dependent mechanism

著者 (19件)： Niu Congrong (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA) ,  Li Li (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA) ,  Daffis Stephane (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA) ,  Lucifora Julie (INSERM 1052, Universite Claude Bernard Lyon 1, CNRS 5286, Centre Leon Berard, Centre de Recherche en Cancerologie de Lyon, Lyon 69003, France) ,  Bonnin Marc (INSERM 1052, Universite Claude Bernard Lyon 1, CNRS 5286, Centre Leon Berard, Centre de Recherche en Cancerologie de Lyon, Lyon 69003, France) ,  Maadadi Sarah (INSERM 1052, Universite Claude Bernard Lyon 1, CNRS 5286, Centre Leon Berard, Centre de Recherche en Cancerologie de Lyon, Lyon 69003, France) ,  Salas Eduardo (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA) ,  Chu Ruth (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA) ,  Ramos Hilario (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA) ,  Livingston Christine M. (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA) ,  Beran Rudolf K. (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA) ,  Garg Abhishek V. (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA) ,  Balsitis Scott (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA) ,  Durantel David (INSERM 1052, Universite Claude Bernard Lyon 1, CNRS 5286, Centre Leon Berard, Centre de Recherche en Cancerologie de Lyon, Lyon 69003, France) ,  Zoulim Fabien (INSERM 1052, Universite Claude Bernard Lyon 1, CNRS 5286, Centre Leon Berard, Centre de Recherche en Cancerologie de Lyon, Lyon 69003, France) ,  Zoulim Fabien (Hospices Civils de Lyon (HCl), 69002 Lyon, France) ,  Zoulim Fabien (Institut Universitaire de France (IUF), 75005 Paris, France) ,  Delaney William E. (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA) ,  Fletcher Simon P. (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA)
資料名： Journal of Hepatology  (Journal of Hepatology)
巻： 68  号： 5  ページ： 922-931  発行年： 2018年 
JST資料番号： A0278C  ISSN： 0168-8278  CODEN： JOHEEC  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Toll様受容体7(TLR7)の経口アゴニストであるGS-9620は,慢性B型肝炎(CHB)の治療のための臨床開発にある。GS-9620は,以前に,CHBの木チャックおよびチンパンジーモデルにおける血清ウイルスDNAおよび抗原の長期間の抑制を誘導することが示されている。ここでは,B型肝炎ウイルス(HBV)感染のin vitroモデルを用い,GS-9620に対する抗ウイルス反応に関わる分子機構を検討した。凍結保存初代ヒト肝細胞(PHH)および分化HepaRG(dHepaRG)細胞をHBVに感染させ,GS-9620(GS-9620条件培地[GS-9620-CM])または他の自然免疫刺激で処理したヒト末梢血単核細胞からのGS-9620で処理した。これらの薬剤に対する抗ウイルスおよび転写応答を測定した。GS-9620はHBV感染PHHにおいて抗ウイルス活性を示さず,ヒト肝細胞における低レベルTLR7mRNA発現と一致した。対照的に,GS-9620-CMは,I型インターフェロン(IFN)依存性機構を介して,PHHおよびdHepaRG細胞におけるHBV DNA,RNAおよび抗原レベルの長い減少を誘導した。GS-9620-CMは,どちらの細胞型においても共有的に閉鎖された円形DNA(cccDNA)レベルを低下させなかった。転写プロファイリングにより,GS-9620-CMはAPOBEC3AまたはSmc5/6複合体ではなく種々のHBV制限因子を強く誘導し,確立されたHBV感染は低温保存PHHにおける自然免疫センシングまたはシグナル伝達を調節しないことを示した。GS-9620-CMは免疫プロテアソームサブユニットの発現を誘導し,HBV感染PHHにおける免疫優性ウイルスペプチドの発現を増強した。GS-9620により誘導されたI型IFNはcccDNAレベルを低下させることなくヒト肝細胞においてHBVを持続的に抑制した。さらに,HBV抗原提示は増強され,TLR7誘導免疫応答プライドの付加的成分は,CHBの動物モデルにおけるGS-9620に対する抗ウイルス反応における役割を示した。GS-9620は現在,慢性B型肝炎ウイルス(HBV)感染の治療のための臨床試験で試験されている薬剤である。GS-9620は種々の動物モデルにおいてHBVを抑制することが以前に示されているが,基礎となる抗ウイルス機構は完全には理解されていない。本研究において,GS-9620はヒト肝細胞において抗ウイルス経路を直接活性化しないが,インターフェロンと呼ばれる抗ウイルス性サイトカインの誘導を介してHBVの長期間の抑制を誘導することを決定した。しかしながら,インターフェロンはHBVゲノムを破壊せず,免疫応答の他の部分(例えば感染細胞を殺す免疫細胞の活性化)もGS-9620に対する抗ウイルス反応において重要な役割を果たすことを示唆した。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： B型肝炎ウイルス ,  血清 ,  *インターフェロン ,  抗原 ,  自然免疫 ,  ウイルス ,  ヒト ,  B型慢性肝炎 ,  DNA【核酸】 ,  ゲノム ,  抗ウイルス作用 ,  抗原提示 ,  感染 ,  臨床試験
準シソーラス用語： 動物モデル , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (10件)： TLR7 ,  GS-9620 ,  B型肝炎ウイルス ,  インターフェロン-アルファ ,  CCcDNA ,  インターフェロン刺激遺伝子 ,  MHC ,  免疫プロテアソーム ,  APOBEC ,  SMC5/6

分類 (2件)： 感染症・寄生虫症の治療  (GD01030D) ,  感染症・寄生虫症一般  (GD01010H)

タイトルに関連する用語 (8件)： Toll様受容体7 ,  アゴニスト ,  I型インターフェロン ,  依存性 ,  HBV ,  長期 ,  阻害 ,  誘導