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J-GLOBAL ID：201802267757147436   整理番号：18A0276385

阻害細胞分裂周期37シグナル伝達によるin vitroおよびマウスにおける肝細胞癌細胞の成長を低下するニクロサミドエタノールアミン,再目的化薬物候補の計算上の発見【Powered by NICT】

Computational Discovery of Niclosamide Ethanolamine, a Repurposed Drug Candidate That Reduces Growth of Hepatocellular Carcinoma Cells In Vitro and in Mice by Inhibiting Cell Division Cycle 37 Signaling

著者 (8件)： Chen Bin (Institute for Computational Health Sciences and Department of Pediatrics, University of California, San Francisco, California) ,  Wei Wei (Asian Liver Center and Department of Surgery, Stanford University School of Medicine, Stanford University, Stanford, California) ,  Ma Li (Asian Liver Center and Department of Surgery, Stanford University School of Medicine, Stanford University, Stanford, California) ,  Yang Bin (Department of Interventional Radiology, Beijing 302 Hospital, Beijing, China) ,  Gill Ryan M. (Department of Pathology, University of California, San Francisco, California) ,  Chua Mei-Sze (Asian Liver Center and Department of Surgery, Stanford University School of Medicine, Stanford University, Stanford, California) ,  Butte Atul J. (Institute for Computational Health Sciences and Department of Pediatrics, University of California, San Francisco, California) ,  So Samuel (Asian Liver Center and Department of Surgery, Stanford University School of Medicine, Stanford University, Stanford, California)
資料名： Gastroenterology  (Gastroenterology)
巻： 152  号： 8  ページ： 2022-2036  発行年： 2017年 
JST資料番号： H0767A  ISSN： 0016-5085  CODEN： GASTAB  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 薬物再配置は,新薬開発より短い承認プロセスを提供する。は,肝細胞癌(HCC)に対して有効である可能性がある薬剤を同定するための薬物誘発遺伝子発現シグネチャーの大規模な公開データセットを検索した。各種薬剤に曝露された患者,HCC細胞株,及び細胞からのHCC試料から報告されたメッセンジャーRNA発現パターンの公共データベースを検索した。特異的にHCCでダウンレギュレートされている遺伝子の発現を増加させ,Kolmogorov-Smirnov統計に基づくノンパラメトリック,ランクベースパターンマッチング戦略を用いてH CCで上方制御された遺伝子の発現を低下させる可能性がある薬物を同定した。ニクロサミドの抗腫瘍活性とH CC細胞系(HepG2,Huh7,Hep3B,Hep40,PLC/PRF/5),初代ヒト肝細胞,肝細胞癌の2種のマウスモデルにおけるエタノールアミン塩(NEN)を評価した。HCCの一つのモデルでは,肝臓腫瘍発生はRas(ν12)と切断されたβ-カテニン(N90)の活性化型を発現するsleeping beautyトランスポゾンのハイドロダイナミックデリバリーにより誘導された。他のマウスモデルでは,患者由来の異種移植片は免疫不全マウスの肝臓に患者からHCC細胞を注入することによって確立した。腫瘍増殖は,生物発光イメージングによりモニターした。担癌マウスは通常食またはニクロサミドあるいはNENを含む固形飼料を給餌した。患者由来異種移植片を用いた別の実験では,担癌マウスは,ソラフェニブ(進行H CC患者のケアの標準),NEN,またはニクロサミドを与えた;ソラフェニブとNENの組合せ飲料水または併用ソラフェニブとニクロサミド,または通常水(対照),および腫瘍増殖を監視した。遺伝子発現特性に基づいて,著者らはH CCでダウンレギュレーションまたは遺伝子の発現を有意に変化させた3駆虫薬を同定した。ニクロサミドとNENはHCC細胞の生存性を低下させた特異的に:剤であった一次肝細胞よりも少なくとも7倍のHCCに細胞毒性を示した。マウスにNENの経口投与は,遺伝的に誘発された肝腫瘍の増殖を有意に遅延させ,一方ニクロサミドは増加せず,患者由来の異種移植片は,ニクロサミドと比較してNENの観察された大きなバイオアベイラビリティと一致した。NENとソラフェニブの組み合わせは,どちらかの薬剤単独よりも患者由来異種移植片の成長遅延に有効であった。HepG2細胞では,患者由来異種移植片における,ニクロサミドあるいはNENの投与は肝細胞癌において下方調節される20遺伝子の発現を増加させ,274 ゲンHCCシグネチャのアップレギュレーションした29遺伝子の発現を低下させた。患者由来異種移植片を有するマウスにNENの投与はWnt-β-カテニン蛋白質の発現,シグナルトランスデューサーと転写活性化剤3のラパマイシンのAKT機構的標的,表皮成長因子受容体Ras Rafシグナル伝達経路を減少させた。免疫沈降アッセイを用いて,著者らは,細胞分裂周期37--蛋白質に結合し,熱ショック蛋白質90との相互作用を破壊するNENを見出した。HCC遺伝子発現パターンを変化させる試薬のためのバイオインフォマティクス探索では,潜在的抗腫瘍剤として駆虫薬ニクロサミドを同定した。そのエタノールアミン塩,より大きなバイオアベイラビリティは,マウスにおける遺伝的に誘発された肝腫瘍と患者由来異種移植片の成長を遅らせるでニクロサミドより効果的であった。両薬剤は,90のHCC細胞において,それらの下流シグナル伝達経路の同時阻害による細胞分裂周期37と熱ショック蛋白質間の相互作用を破壊した。NENはH CC患者の治療に有効である可能性がある。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： *肝細胞 ,  抗腫瘍薬 ,  アップレギュレーション ,  ダウンレギュレーション ,  遺伝子発現 ,  細胞毒性 ,  患者 ,  相互作用 ,  抗腫瘍作用 ,  経口投与 ,  *肝細胞癌 ,  HepG2細胞 ,  mRNA ,  *細胞周期 ,  芳香族アミン ,  芳香族カルボン酸 ,  芳香族ニトロ化合物 ,  フェノール類 ,  芳香族塩素化合物 ,  カルボアミド ,  ヒドロキシ酸

著者キーワード (4件)： ミトコンドリアアンカップラー ,  事情 ,  肝癌 ,  ビッグデータ

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  消化器の腫よう  (GH04000D)

物質索引 (1件)： ニクロサミド

タイトルに関連する用語 (10件)： 阻害 ,  細胞分裂周期 ,  シグナル伝達 ,  マウス ,  肝細胞 ,  癌細胞 ,  成長 ,  薬物 ,  計算 ,  発見