文献

J-GLOBAL ID：201802273293225580   整理番号：18A0262203

代謝産物プロファイリングに基づく構造最適化による非常に強力で選択的な間葉-上皮移行因子(c Met)阻害剤としての3置換6-(1-(1-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピラジン-1-イル)エチル)キノリン誘導体の同定【Powered by NICT】

Identification of 3-substituted-6-(1-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin-1-yl)ethyl)quinoline derivatives as highly potent and selective mesenchymal-epithelial transition factor (c-Met) inhibitors via metabolite profiling-based structural optimization

著者 (16件)： Zhao Fei (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Zhang Le-Duo (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Hao Yu (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Chen Na (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Bai Rui (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Wang Yu-Ji (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Zhang Chun-Chun (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Li Gong-Sheng (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Hao Li-Jun (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Shi Chen (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Zhang Jing (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Mao Yu (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Fan Yi (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Xia Guang-Xin (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Yu Jian-Xin (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China) ,  Liu Yan-Jun (Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Building 5, No. 898 Halei Road, Shanghai 201203, PR China)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 134  ページ： 147-158  発行年： 2017年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： c-Met/HGFシグナル伝達経路は癌の進行に重要な役割を果たしており,それは予後不良と薬剤耐性に関連していると考えられた。(S)-7-フルオロ-6-(1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)エチル)キノリン(1)の代謝産物プロファイリングに基づいて,一連の2-置換あるいは3置換6-(1-(1-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピラジン-1-イル)エチル)キノリン誘導体の合理的に設計されたと評価した。3-置換誘導体のほとんどは,酵素的および細胞試験共に強力な活性を示しただけでなく,異なる種(ヒト,ラットおよびサル)の間の肝臓ミクロソームにおける安定であった。SAR研究は,キノリン部分の3位でN メチル 1H ピラゾール 4 イル基の導入は阻害能,特に細胞アッセイを改善するのに有益であることを明らかにした。7または5フッ素原子,キノリン部分の7-位と全体的な活性に及ぼすトリアゾロ[4,5 b]ピラジンコアの6-位の置換基の影響は非常に重要ではない。非常に強力かつ極めて選択的c-Met阻害剤,ラセミ化合物14はc-Met過剰発現NSCLC(H1993細胞株)と胃癌(SNU-5細胞系)異種移植モデルにおけるラット,有意なAO代謝,および有効な腫瘍増殖阻害における良好な薬理学的性質を示した。ドッキング解析に加えて最も選択的c-Met阻害剤,分子内ハロゲン結合と付加的水素結合相互作用キナーゼとの典型的な相互作用が結合に有利であることを示した。これらの結果は,強力なc-Met阻害剤を開発するための潜在的構造変化への深い洞察を提供する可能性がある。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： 薬物耐性 ,  酵素 ,  異種移植 ,  非小細胞肺癌 ,  相互作用 ,  *代謝産物 ,  *代謝 ,  ドッキング ,  水素結合 ,  胃腫瘍 ,  ヒト ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物
準シソーラス用語： 過剰発現 ,  *阻害剤 ,  *プロファイリング , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： c-Met ,  3-置換キノリン類 ,  Triazolopyrazine ,  代謝 ,  SAR ,  ドッキング研究

分類 (4件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  有機化合物の各種分析  (CC08034J) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  植物の生化学  (EH01050J)

物質索引 (1件)： キノリン

タイトルに関連する用語 (13件)： 代謝産物 ,  プロファイリング ,  構造最適化 ,  間葉 ,  上皮 ,  移行 ,  因子 ,  MET ,  阻害剤 ,  置換 ,  ピラジン ,  キノリン誘導体 ,  同定