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J-GLOBAL ID：201802276707823191   整理番号：18A1244764

異なるTrypanosoma cruzi離散型単位に対する2-ヒドロキシ-3-フェニルスルファニルメチル-[1,4]-ナフトキノン誘導体の有効性:有望なヒット化合物の同定【JST・京大機械翻訳】

Efficacy of 2-hydroxy-3-phenylsulfanylmethyl-[1,4]-naphthoquinone derivatives against different Trypanosoma cruzi discrete type units: Identification of a promising hit compound

著者 (9件)： Lara L.S. (Laboratorio de Ultraestrutura Celular, Instituto Oswaldo Cruz, Fiocruz, Av. Brasil 4365 Manguinhos, 21040-900 Rio de Janeiro, RJ, Brazil) ,  Moreira C.S. (Departamento de Quimica Organica, Instituto de Quimica, Universidade Federal Fluminense, Rua Outeiro Sao Joao Batista, 24020-141 Niteroi, Rio de Janeiro, Brazil) ,  Calvet C.M. (Laboratorio de Ultraestrutura Celular, Instituto Oswaldo Cruz, Fiocruz, Av. Brasil 4365 Manguinhos, 21040-900 Rio de Janeiro, RJ, Brazil) ,  Lechuga G.C. (Laboratorio de Interacao Celular e Molecular, Departamento de Biologia Celular e Molecular, Universidade Federal Fluminense, Rua Outeiro Sao Joao Batista, 24020-141 Niteroi, Rio de Janeiro, Brazil) ,  Souza R.S. (Laboratorio de Ultraestrutura Celular, Instituto Oswaldo Cruz, Fiocruz, Av. Brasil 4365 Manguinhos, 21040-900 Rio de Janeiro, RJ, Brazil) ,  Bourguignon S.C. (Laboratorio de Interacao Celular e Molecular, Departamento de Biologia Celular e Molecular, Universidade Federal Fluminense, Rua Outeiro Sao Joao Batista, 24020-141 Niteroi, Rio de Janeiro, Brazil) ,  Ferreira V.F. (Departamento de Tecnologia Farmaceutica, Faculdade de Farmacia, Universidade Federal Fluminense, Rua Outeiro Sao Joao Batista, 24020-141 Niteroi, Rio de Janeiro, Brazil) ,  Rocha D. (Departamento de Quimica Organica, Instituto de Quimica, Universidade Federal Fluminense, Rua Outeiro Sao Joao Batista, 24020-141 Niteroi, Rio de Janeiro, Brazil) ,  Pereira M.C.S. (Laboratorio de Ultraestrutura Celular, Instituto Oswaldo Cruz, Fiocruz, Av. Brasil 4365 Manguinhos, 21040-900 Rio de Janeiro, RJ, Brazil)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 144  ページ： 572-581  発行年： 2018年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 現在の第II相臨床試験の失敗によって示されたベンズnid(Bz)の限られた有効性は,Chagas病(CD)の治療のための安全性と有効性を改善した新薬を同定する緊急の必要性を強調する。ここでは,CDの関連する臨床型の異なるTrypanosoma cruzi離散型単位(DTU)に対する一連の2-ヒドロキシ-3-フェニルスルファニルメチル-[1,4]-ナフトキノンの有効性を分析した。ナフトキノン誘導体の細胞毒性およびトリパノソーマ効果を,哺乳類細胞,トリポマスチゴートおよび細胞内アマスチゴートにおいて,発光分析(CellTiter-GloおよびT.cruzi Dm28c-ルシフェラーゼ)および/または光学顕微鏡による計数を用いて評価した。有望な化合物の活性酸素種(ROS)生産と細胞内標的を,それぞれ2′,7′-ジクロロジヒドロフルオレセインインジアセタート(H_2DCFDA)プローブと超微細構造分析により評価した。ADMET特性をin silicoモデリングにより分析した。ほとんどの化合物は低い細胞毒性効果を示した。2つの化合物(化合物2と11)だけがBzより低いIC50値を有し,より高い感受性を示した。化合物2は異なるT.cruzi DTU由来のトリポマスチゴートに対してより大きな有効性を示し,ブラジル及びCL株に対してBzよりも優れていた。超微細構造解析は細胞内コンパートメントの変化を明らかにし,作用の一つの可能な機構として自食作用を示唆した。化合物2により誘導された酸化ストレスはROSレベルの上昇をもたらし,寄生虫死をもたらした。化合物2は細胞内アマスチゴートに対しても効果的であり,高い選択性指数を示した。ADMET分析は,良好な経口バイオアベイラビリティを予測し,薬物代謝を低下させ,化合物2に対する発癌能を示さなかった。データは化合物2をヒット化合物として強調し,そのトリパノソーマ活性と選択性を増強するためのさらなる構造的及び薬理学的最適化を刺激する。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： オートファジー ,  ブラジル連邦共和国 ,  最適化 ,  ルシフェラーゼ ,  *Trypanosoma cruzi ,  細胞毒性 ,  酸化ストレス ,  新薬 ,  感受性 ,  モデリング ,  トリパノソーマ属 ,  寄生虫
準シソーラス用語： in silico ,  超微細構造 ,  アマスチゴート , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (4件)： Trypanosoma cruzi ,  ナフトキノン類 ,  殺トリパノソーマ活性 ,  化学療法

分類 (1件)： 抗原虫薬・駆虫薬の基礎研究  (GW17080G)

タイトルに関連する用語 (4件)： Trypanosoma ,  ナフトキノン誘導体 ,  有効性 ,  同定