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J-GLOBAL ID：201802277675314695   整理番号：18A2074106

比較肝臓トランスクリプトーム解析は,マウスにおけるファシグファム(TAK-875)誘発急性肝損傷の可能な病原機序を明らかにした【JST・京大機械翻訳】

Comparative hepatic transcriptome analyses revealed possible pathogenic mechanisms of fasiglifam (TAK-875)-induced acute liver injury in mice

著者 (4件)： Urano Yuya (Department of Drug Safety Sciences, Division of Clinical Pharmacology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Aichi, 466-8550, Japan) ,  Oda Shingo (Department of Drug Safety Sciences, Division of Clinical Pharmacology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Aichi, 466-8550, Japan) ,  Tsuneyama Koichi (Department of Pathology and Laboratory Medicine, Institute of Biomedical Sciences, Tokushima University Graduate School, Kuramoto, Tokushima, 770-8503, Japan) ,  Yokoi Tsuyoshi (Department of Drug Safety Sciences, Division of Clinical Pharmacology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Aichi, 466-8550, Japan)
資料名： Chemico-Biological Interactions  (Chemico-Biological Interactions)
巻： 296  ページ： 185-197  発行年： 2018年 
JST資料番号： H0058B  ISSN： 0009-2797  CODEN： CBINA  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： G蛋白質共役受容体40(GPR40)アゴニスト,Fasiglifam(TAK-875)は,2型糖尿病の薬物候補であった。しかしながら,その発達は,肝臓安全性の懸念により,第3相試験で終了した。TAK-875は肝胆汁輸送体を阻害し,胆汁酸処理を妨害することが報告されているが,TAK-875誘導肝障害の病原性機構は完全には理解されていない。本研究では,マウスモデルにおける肝ゲノムワイドトランスクリプトーム解析により機構を同定することを試みた。著者らは,3つのGPR40作動薬,TAK-875,AMG-837,およびTUG-770の中で,TAK-875のみがマウスに急性肝障害を誘導することを示した。TAK-875曝露肝臓のトランスクリプトームプロファイルを陰性対照として非肝毒性類似体AMG-837及びTUG-770のそれらと比較し,陽性対照として古典的肝毒性物質コンカナバリンA及び四塩化炭素のそれらと比較した。比較肝トランスクリプトーム解析は,炎症,小胞体(ER)ストレス,アポトーシス,および肝臓脂質蓄積に関与する遺伝子の濃縮を明らかにし,これらのイベントがTAK-875誘発肝障害の発生において病態生理学的役割を果たすことを示唆した。これらの結果は,TAK-875曝露肝臓においてのみ,ケモカイン,危険シグナル,ERストレスメディエーター,アポトーシス因子,および肝脂肪肝マーカーの有意な変化を伴う定量的PCRにより検証された。ERストレス阻害剤4-フェニル酪酸(4-PBA)によるTAK-875投与マウスの前処置は,肝臓障害を軽減した。in vivo研究と一致して,4-PBAによるHepG2細胞の前処理は,TAK-875により誘導された細胞生存率の減少を有意に改善した。結論として,包括的トランスクリプトーム解析により,マウスにおけるTAK-875誘導急性肝障害に寄与する複数の可能な過程を見出した。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 2型糖尿病 ,  肝障害 ,  病原性 ,  アポトーシス ,  肝毒性 ,  脂肪肝 ,  安全性 ,  *トランスクリプトーム ,  HepG2細胞 ,  病態生理 ,  炎症 ,  胆汁酸 ,  ケモカイン ,  遺伝子

著者キーワード (5件)： Fastiglifam(TAK-875) ,  薬剤性肝障害(DILI) ,  マイクロアレイ ,  比較肝臓トランスクリプトーム解析 ,  遺伝子セット濃縮分析

分類 (4件)： 有機化合物の毒性  (GZ02030Y) ,  代謝異常・栄養性疾患一般  (GD05010J) ,  細胞膜の受容体  (EF04030C) ,  糖質代謝作用薬の基礎研究  (GW13020Q)

物質索引 (1件)： TAK-875

タイトルに関連する用語 (6件)： 肝臓 ,  トランスクリプトーム解析 ,  マウス ,  TAK-875 ,  誘発 ,  肝損傷