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J-GLOBAL ID：201802279739504633   整理番号：18A0534184

ヒトすい臓前駆細胞におけるPDX1の標的遺伝子のゲノムワイド解析【Powered by NICT】

Genome-wide analysis of PDX1 target genes in human pancreatic progenitors

著者 (42件)： Wang Xianming (Institute of Diabetes and Regeneration Research, Helmholtz Zentrum Muenchen, Parkring 11, 85748, Garching, Germany) ,  Wang Xianming (Institute of Stem Cell Research, Helmholtz Zentrum Muenchen, 85764 Neuherberg, Germany) ,  Wang Xianming (Chair of ss-Cell Biology, Technische Universitaet Muenchen, Ismaningerstrasse 22, 81675 Muenchen, Germany) ,  Sterr Michael (Institute of Diabetes and Regeneration Research, Helmholtz Zentrum Muenchen, Parkring 11, 85748, Garching, Germany) ,  Sterr Michael (Institute of Stem Cell Research, Helmholtz Zentrum Muenchen, 85764 Neuherberg, Germany) ,  Sterr Michael (Chair of ss-Cell Biology, Technische Universitaet Muenchen, Ismaningerstrasse 22, 81675 Muenchen, Germany) ,  Burtscher Ingo (Institute of Diabetes and Regeneration Research, Helmholtz Zentrum Muenchen, Parkring 11, 85748, Garching, Germany) ,  Burtscher Ingo (Institute of Stem Cell Research, Helmholtz Zentrum Muenchen, 85764 Neuherberg, Germany) ,  Chen Shen (iPS and Cancer Research Unit, Department of Histology and Embryology, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China) ,  Hieronimus Anja (Institute for Diabetes Research and Metabolic Diseases of the Helmholtz Zentrum Muenchen at the University of Tuebingen, 72076 Tuebingen, Germany) ,  Hieronimus Anja (Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Diabetology, Vascular Disease, Nephrology and Clinical Chemistry, University of Tuebingen, 72076 Tuebingen, Germany) ,  Hieronimus Anja (German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 Neuherberg, Germany) ,  Machicao Fausto (Institute of Experimental Genetics, Helmholtz Zentrum Muenchen, 85764 Neuherberg, Germany) ,  Machicao Fausto (German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 Neuherberg, Germany) ,  Staiger Harald (Institute for Diabetes Research and Metabolic Diseases of the Helmholtz Zentrum Muenchen at the University of Tuebingen, 72076 Tuebingen, Germany) ,  Staiger Harald (Institute of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacy and Biochemistry, Eberhard Karls University Tuebingen, 72076 Tuebingen, Germany) ,  Staiger Harald (German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 Neuherberg, Germany) ,  Haering Hans-Ulrich (Institute for Diabetes Research and Metabolic Diseases of the Helmholtz Zentrum Muenchen at the University of Tuebingen, 72076 Tuebingen, Germany) ,  Haering Hans-Ulrich (Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Diabetology, Vascular Disease, Nephrology and Clinical Chemistry, University of Tuebingen, 72076 Tuebingen, Germany) ,  Haering Hans-Ulrich (German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 Neuherberg, Germany) ,  Lederer Gabriele (Institute of Human Genetics, Helmholtz Zentrum Muenchen, 85764 Neuherberg, Germany) ,  Meitinger Thomas (Institute of Human Genetics, Helmholtz Zentrum Muenchen, 85764 Neuherberg, Germany) ,  Cernilogar Filippo M. (Biomedical Center and Center for Integrated Protein Science Munich, Ludwig-Maximilians-University, 82152 Planegg-Martinsried, Germany) ,  Schotta Gunnar (Biomedical Center and Center for Integrated Protein Science Munich, Ludwig-Maximilians-University, 82152 Planegg-Martinsried, Germany) ,  Irmler Martin (Institute of Experimental Genetics, Helmholtz Zentrum Muenchen, 85764 Neuherberg, Germany) ,  Beckers Johannes (Institute of Experimental Genetics, Helmholtz Zentrum Muenchen, 85764 Neuherberg, Germany) ,  Beckers Johannes (German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 Neuherberg, Germany) ,  Beckers Johannes (Chair of Experimental Genetics, School of Life Sciences Weihenstephan, Technische Universitaet Muenchen, 85354 Freising, Germany) ,  Hrabe de Angelis Martin (Institute of Experimental Genetics, Helmholtz Zentrum Muenchen, 85764 Neuherberg, Germany) ,  Hrabe de Angelis Martin (German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 Neuherberg, Germany) ,  Hrabe de Angelis Martin (Chair of Experimental Genetics, School of Life Sciences Weihenstephan, Technische Universitaet Muenchen, 85354 Freising, Germany) ,  Ray Michael (Vanderbilt University Program in Developmental Biology, Department of Cell and Developmental Biology, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA) ,  Ray Michael (Vanderbilt Center for Stem Cell Biology, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA) ,  Wright Christopher V.E. (Vanderbilt University Program in Developmental Biology, Department of Cell and Developmental Biology, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA) ,  Wright Christopher V.E. (Vanderbilt Center for Stem Cell Biology, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA) ,  Bakhti Mostafa (Institute of Diabetes and Regeneration Research, Helmholtz Zentrum Muenchen, Parkring 11, 85748, Garching, Germany) ,  Bakhti Mostafa (Institute of Stem Cell Research, Helmholtz Zentrum Muenchen, 85764 Neuherberg, Germany) ,  Bakhti Mostafa (German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 Neuherberg, Germany) ,  Lickert Heiko (Institute of Diabetes and Regeneration Research, Helmholtz Zentrum Muenchen, Parkring 11, 85748, Garching, Germany) ,  Lickert Heiko (Institute of Stem Cell Research, Helmholtz Zentrum Muenchen, 85764 Neuherberg, Germany) ,  Lickert Heiko (Chair of ss-Cell Biology, Technische Universitaet Muenchen, Ismaningerstrasse 22, 81675 Muenchen, Germany) ,  Lickert Heiko (German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 Neuherberg, Germany)
資料名： Molecular Metabolism  (Molecular Metabolism)
巻： 9  ページ： 57-68  発行年： 2018年 
JST資料番号： W3141A  ISSN： 2212-8778  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ホメオボックス転写因子(TF)PDX1をコードする遺伝子のホモ接合性の機能喪失変異は膵無形成をもたらすが,ヘテロ接合性変異は,若年4(MODY4)の成人発症型糖尿病を引き起こす可能性がある。Pdx1の機能はインシュリン産生β細胞発達及びホメオスタシスの間の前臨床モデルでよく研究されているが,このTFは下流転写プログラムを調節することによりヒト膵臓の発達を制御するか不明である。,膵臓前駆細胞および成熟β細胞でPDX1結合パターンの比較研究はこれまで行われていない。さらに,多くの研究は単一ヌクレオチド多型(SNP)とT2DMの間の関係を報告し,膵島エンハンサーはT2DM関連SNPが濃縮されていることが示された。領域か,膵臓前駆段階でT2DM関連SNPはPDX1結合し,活性を持つこれまで報告されていない。本研究では,ヒト膵臓前駆細胞(PP)に分化する効率的に新しい人工多能性幹細胞(iPSC)線を作成した。PDX1とH3K27acクロマチン免疫沈降シーケンス(ChIP-seq)を用いて,PDX1転写標的と活性エンハンサーとプロモーター領域を同定した。発達時および成人でのPDX1の機能の潜在的差異を明らかにするため,PPと成人島からPDX1結合プロファイルを比較した。さらに,ChIP-seqとGWASメタ分析データを組合わせて,PDX1結合部位と活性クロマチン領域におけるT2DM関連SNPを同定した。PDX1のChIP-seqはiPSC由来PP中の5664遺伝子に位置する8088PDX1結合領域を明らかにした。PDX1標的領域は活性クロマチンマークH3K27acとm RNA発現プロファイリングにより明らかにされた分化過程で活性化された重要なすいTF,PDX1自体,RFX6,HN F1B,MEIS1のような,を含み,自己調節フィードバック調節はPDX1発現を維持し,すいTFプログラムを開始することを示唆した。注目すべきことに,我々はこれまでにヒトで文献に報告されていないいくつかのPDX1標的遺伝子,RFX3,マウスにおける毛様体形成と内分泌分化に必要な,Notch受容体DLL1のリガンドであり,内分泌誘導とチップ躯幹パターニングに重要なを同定した。PPsおよび成人ヒト膵島からのPDX1プロファイルの比較は,段階特異的標的遺伝子のセット,初期膵臓発達および成熟β細胞機能と関連して同定した。さらに,iPSC由来PPからの活性クロマチン領域におけるT2DM関連SNPの濃縮を見出した。これらのSNPの二はTCF7L2とHN F1Bのイントロン領域に位置することをPDX1占有サイトに分類される。これらの遺伝子双方は,内分泌誘導の重要な転写調節因子であり,シス調節領域の変異は糖尿病の素因となる。著者らのデータは,糖尿病の素因経路と分子標的を同定するために有用であることを膵臓前駆細胞への幹細胞のin vitro分化時のPDX1のステージ特異的標的遺伝子を提供する。添加では,T2DM関連SNPは膵臓前駆段階で活性なクロマチン領域に濃縮され,T2DMへの感受性はβ細胞発生プログラムの不完全な実行に由来する可能性があることを示唆していることを示した。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： プロモーター領域 ,  インスリン ,  糖尿病 ,  *ヒト ,  分化 ,  感受性 ,  成人 ,  クロマチン ,  ホメオスタシス ,  結合部位 ,  ホメオボックス遺伝子 ,  mRNA ,  一塩基多型
準シソーラス用語： *標的遺伝子 ,  *前駆細胞 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (7件)： iPSC ,  T2DM ,  ChIP-seq ,  PDX1 ,  SNP ,  PP ,  GWAS

分類 (3件)： 遺伝子発現  (EC02040Q) ,  代謝異常・栄養性疾患一般  (GD05010J) ,  遺伝的変異  (EC01030Y)

タイトルに関連する用語 (7件)： ヒト ,  すい臓 ,  前駆細胞 ,  PDX1 ,  標的遺伝子 ,  ゲノム ,  解析