抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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【目的】乳癌におけるAMP活性化蛋白質キナーゼ調節オートファジー関連細胞死を誘発する小分子ブロモドメイン含有蛋白質4(BRD4)阻害剤を発見する。【方法】BRD4相互作用因子を,PPIネットワーク予測と癌ゲノム地図(TCGA)分析によって分析した。BRD4とAMPKの間の相互作用は,共免疫沈降分析によって確認された。新しいBRD4阻害剤を設計し,BRD4(1)の薬理作用団分析に基づいて合成し,次いで抗増殖活性とBRD4(1)のAlpha Screenによりスクリーニングした。最良の候補化合物8fの選択性を共結晶化,FRETアッセイ及び共免疫沈降アッセイにより検証した。8fの機構を,蛍光顕微鏡,電子顕微鏡,ウェスタンブロット法,免疫細胞化学,siRNAおよびGFP-mRFP-LC3プラスミドトランスフェクション,ならびに免疫組織化学および免疫蛍光法によって調査した。潜在的機構をiTRAQに基づくプロテオミクス解析により発見し,8fの治療効果を異種移植乳癌マウスとゼブラフィッシュモデルにより評価した。【結果】著者らは,BRD4がAMPKと相互作用し,乳癌において著しく下方制御されたことを同定した。次に,49の候補化合物を設計し合成し,最終的にBRD4(8f)の選択的小分子阻害剤を発見した。続いて,8fは,BRD4-AMPK相互作用によりオートファジー関連細胞死(ACD)を誘導し,乳癌細胞においてAMPK-mTOR-ULK1調節自食経路を活性化することが見出された。興味あることに,iTRAQに基づくプロテオミクス分析は,8fがHMGB1,VDAC1/2およびeEF2に関わる,ACD経路を誘導することを明らかにした。さらに,8fは異種移植乳癌マウスとゼブラフィッシュモデルの両方に対して治療的可能性を示した。【結論】乳癌においてBRD4-AMPK調節ACDを誘導するBRD4の新規小分子阻害剤を発見した。それは将来の癌治療のための候補薬物を提供する可能性がある。Data from Wanfang. Translated by JST【JST・京大機械翻訳】
