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J-GLOBAL ID：201802283724715571   整理番号：18A0719430

ホモシスチン尿症治療のためのPEG化切断ヒトシスタチオニンβ-シンターゼの薬物動態と薬力学【JST・京大機械翻訳】

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of PEGylated truncated human cystathionine beta-synthase for treatment of homocystinuria

著者 (7件)： Majtan Tomas (Department of Pediatrics, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO 80045, USA) ,  Bublil Erez M. (Orphan Technologies Ltd., Rapperswill CH-8640, Switzerland) ,  Park Insun (Department of Pediatrics, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO 80045, USA) ,  Arning Erland (Institute of Metabolic Disease, Baylor Scott & White Research Institute, Dallas, TX 75226, USA) ,  Bottiglieri Teodoro (Institute of Metabolic Disease, Baylor Scott & White Research Institute, Dallas, TX 75226, USA) ,  Glavin Frank (Orphan Technologies Ltd., Rapperswill CH-8640, Switzerland) ,  Kraus Jan P. (Department of Pediatrics, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO 80045, USA)
資料名： Life Sciences  (Life Sciences)
巻： 200  ページ： 15-25  発行年： 2018年 
JST資料番号： B0699B  ISSN： 0024-3205  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： C末端調節ドメイン(PEG-CBS)を欠くPEG化ヒト切断シスタチオニンβシンターゼは,ホモシスチン尿症(HCU)における酵素補充療法の有望な前臨床候補である。それは,重度に上昇した血漿および組織ホモシステイン濃度を減少させるための代謝シンクとして機能するように設計された。本研究では,ホモシスチン尿マウス,野生型ラットおよびサルにおけるPEG-CBSの薬物動力学(PK),薬物動態(PD)および亜慢性毒性を評価し,臨床試験のための最小ヒト有効用量を推定した。動物モデルはPEG-CBSの単回または複数回投与を受けた。PEG-CBSおよび硫黄アミノ酸代謝産物の活性を血漿中で測定し,PKおよびPDを測定するために使用した。単一皮下(SC)注射後のPEG-CBSの血漿半減期は,マウス,ラットおよびサルにおいてそれぞれ約20,44および73時間であった。PEG-CBSのSC投与は,ホモシスチン尿マウスの血液および組織の両方において,代謝不均衡の有意な改善または完全な補正をもたらした。マウスにおけるPEG-CBSのPDは用量依存性であったが,用量比例性より少なく,最大有効性は8mg/kgで達成された。PEG-CBSはマウス及びサルにおいて良く耐性を示したが,ラットにおける注入部位及び空胞化マクロファージにおいて用量依存性の最小から中等度の炎症をもたらした。動物データの相対的スケーリングは線形であり,推定ヒト有効量は週1回投与した0.66mg/kgと決定された。これらの結果は,最初のヒトPEG-CBS臨床試験の設計のための重要な前臨床データを提供する。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 炎症 ,  *薬物動力学 ,  臨床試験 ,  動物 ,  血漿 ,  *治療法 ,  マクロファージ ,  アミノ酸 ,  代謝産物 ,  投与 ,  毒性 ,  *ヒト ,  代謝
準シソーラス用語： 用量依存性 ,  *PEG化 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 前臨床研究 ,  酵素補充療法 ,  安全性 ,  毒性 ,  薬物動力学モデリング

分類 (2件)： 生物薬剤学(基礎)  (GY01021U) ,  神経の基礎医学  (GN01020W)

タイトルに関連する用語 (7件)： ホモシスチン尿症 ,  治療 ,  PEG化 ,  ヒト ,  シスタチオニンβ-シンターゼ ,  薬物動態 ,  薬力学