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J-GLOBAL ID：201802287386366792   整理番号：18A1153842

遺伝性網膜変性のマウスモデルにおけるbetエピジェネティックリーダーの遮断による光受容体保護【JST・京大機械翻訳】

Photoreceptor protection via blockade of BET epigenetic readers in a murine model of inherited retinal degeneration

著者 (18件)： Zhao Lei (Department of Surgery, 5151 Wisconsin Institute for Medical Research, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, USA) ,  Li Jun (Department of Surgery, 5151 Wisconsin Institute for Medical Research, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, USA) ,  Li Jun (Department of Ophthalmology, The First Hospital of China Medical University, Shenyang, People’s Republic of China) ,  Li Jun (Department of Ophthalmology, The 3rd People’s Hospital of Dalian, Dalian, People’s Republic of China) ,  Fu Yingmei (Department of Surgery, 5151 Wisconsin Institute for Medical Research, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, USA) ,  Fu Yingmei (Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders, Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, People’s Republic of China) ,  Zhang Mengxue (Department of Surgery, 5151 Wisconsin Institute for Medical Research, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, USA) ,  Wang Bowen (Department of Surgery, 5151 Wisconsin Institute for Medical Research, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, USA) ,  Ouellette Jonathan (Department of Comparative Biosciences, University of Wisconsin, Madison, USA) ,  Shahi Pawan K. (Department of Pediatrics, University of Wisconsin, Madison, USA) ,  Shahi Pawan K. (Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of Wisconsin, Madison, USA) ,  Pattnaik Bikash R. (Department of Pediatrics, University of Wisconsin, Madison, USA) ,  Pattnaik Bikash R. (McPherson Eye Research Institute, University of Wisconsin, Madison, USA) ,  Pattnaik Bikash R. (Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of Wisconsin, Madison, USA) ,  Watters Jyoti J. (Department of Comparative Biosciences, University of Wisconsin, Madison, USA) ,  Wong Wai T. (Unit on Neuron-Glia Interactions in Retinal Disease, National Eye Institute, National Institutes of Health, Bethesda, USA) ,  Guo Lian-Wang (Department of Surgery, 5151 Wisconsin Institute for Medical Research, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, USA) ,  Guo Lian-Wang (McPherson Eye Research Institute, University of Wisconsin, Madison, USA)
資料名： Journal of Neuroinflammation (Web)  (Journal of Neuroinflammation (Web))
巻： 14  号： 1  ページ： 14  発行年： 2017年 
JST資料番号： U7329A  ISSN： 1742-2094  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 【背景】ブロモドメインおよび末端ドメイン(BET)ファミリー蛋白質(BEt2,BET3およびBET4)は,転写活性化を促進する2つの異なるブロモドメイン(Brom1およびBrom2)を介して,ヒストンアセチル化マークを読み出す。これらのエピジェネティックな「読者」は炎症のような病原性過程において重要な役割を果たす。しかし,網膜における変性過程に影響を及ぼすBETの役割は不明である。【方法】網膜神経変性におけるBET蛋白質の関与を調べるために,網膜色素変性症(RP)のRD10マウスモデル(Pde6b~RD10突然変異)を用いた。【結果】JQ1の硝子体内送達によるBET活性の阻害は,Brom1とBrom2の両方を結合するBET特異的阻害剤で,光受容体変性を改善し,網膜電図機能を改善した。JQ1のレスキュー効果は,RD10網膜から精製されたミクログリアにおける活性化マーカー(IBA1,CD68,TSPO)の免疫染色の減少と炎症性サイトカインのメッセンジャーRNA(mRNA)レベルによって決定されたように,in vivoでの網膜ミクログリア活性化の抑制に関連していた。JQ1前処理はまた,in vitroでミクログリア活性化を抑制し,ミクログリア増殖,遊走,および炎症性サイトカイン(TNFα,MCP-1,IL-1β,IL-6,およびRANTES)のmRNA発現を減少させた。BET2の発現は,年齢一致野生型対照と比較してRD10マウスの網膜における出生後日(PN)24における光受容体変性の間に有意に上昇したが,BET3およびBET4は発現しなかった。BET2のsiRNAノックダウンは,BET4ではなく,Brom2(RVX208)の阻害剤ではなく,マイクログリア活性化を低下させた。結論:これらの知見は,BET阻害が微小グリア活性化の抑制を介して光受容体変性を救済し,変性網膜疾患の治療のための潜在的治療戦略としてのBET干渉を意味することを示す。Copyright 2018 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： タンパク質 ,  siRNA ,  in vitro実験 ,  *光受容体 ,  治療計画 ,  mRNA ,  免疫染色 ,  *網膜 ,  ミクログリア ,  突然変異 ,  野生型 ,  グリア細胞 ,  TNFα ,  *エピジェネティクス
準シソーラス用語： ブロモドメイン , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： ブロモドメインと地球外ドメイン(BET)蛋白質 ,  エピジェネティックなリーダー ,  網膜変性 ,  ミクログリア活性化 ,  JQ1 ,  RD10マウス

分類 (2件)： 眼の基礎医学  (GP01020C) ,  視覚  (EJ13020B)

引用文献 (40件)：

• J Clin Invest; Halting progressive neurodegeneration in advanced retinitis pigmentosa; SF Koch, YT Tsai, JK Duong, WH Wu, CW Hsu, WP Wu, L Bonet-Ponce, CS Lin, SH Tsang; 125; 2015; 3704-13; 10.1172/JCI82462; CR1;
• Prog Retin Eye Res; Cellular responses following retinal injuries and therapeutic approaches for neurodegenerative diseases; N Cuenca, L Fernandez-Sanchez, L Campello, V Maneu, P Villa, P Lax, I Pinilla; 43; 2014; 17-75; 10.1016/j.preteyeres.2014.07.001; CR2;
• Sci Transl Med; Plasticity of the human visual system after retinal gene therapy in patients with Leber’s congenital amaurosis; M Ashtari, H Zhang, PA Cook, LL Cyckowski, KS Shindler, KA Marshall, P Aravand, A Vossough, JC Gee, AM Maguire; 7; 2015; 296ra110; 10.1126/scitranslmed.aaa8791; CR3;
• Adv Exp Med Biol; Dark-rearing the rd10 mouse: implications for therapy; T Cronin, A Lyubarsky, J Bennett; 723; 2012; 129-36; 10.1007/978-1-4614-0631-0_18; CR4;
• Cell; Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration; CK Glass, K Saijo, B Winner, MC Marchetto, FH Gage; 140; 2010; 918-34; 10.1016/j.cell.2010.02.016; CR5;

タイトルに関連する用語 (7件)： 遺伝 ,  網膜変性 ,  マウスモデル ,  エピジェネティック ,  リーダー ,  遮断 ,  光受容体