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J-GLOBAL ID：201802290512113382   整理番号：18A1245931

心臓チャネル病変異を決定するための誘導多能性幹細胞のゲノム編集【JST・京大機械翻訳】

Genome Editing of Induced Pluripotent Stem Cells to Decipher Cardiac Channelopathy Variant

著者 (12件)： Garg Priyanka (Stanford Cardiovascular Institute and Department of Medicine, Division of Cardiology, Stanford University, Stanford, California) ,  Oikonomopoulos Angelos (Stanford Cardiovascular Institute and Department of Medicine, Division of Cardiology, Stanford University, Stanford, California) ,  Chen Haodong (Stanford Cardiovascular Institute and Department of Medicine, Division of Cardiology, Stanford University, Stanford, California) ,  Li Yingxin (Stanford Cardiovascular Institute and Department of Medicine, Division of Cardiology, Stanford University, Stanford, California) ,  Lam Chi Keung (Stanford Cardiovascular Institute and Department of Medicine, Division of Cardiology, Stanford University, Stanford, California) ,  Sallam Karim (Stanford Cardiovascular Institute and Department of Medicine, Division of Cardiology, Stanford University, Stanford, California) ,  Perez Marco (Stanford Cardiovascular Institute and Department of Medicine, Division of Cardiology, Stanford University, Stanford, California) ,  Perez Marco (Center for Inherited Cardiovascular Disease, Division of Cardiovascular Medicine, Stanford University, Stanford, California) ,  Lux Robert L. (Nora Eccles Harrison Cardiovascular Research and Training Institute, University of Utah, Salt Lake City, Utah) ,  Sanguinetti Michael C. (Nora Eccles Harrison Cardiovascular Research and Training Institute, University of Utah, Salt Lake City, Utah) ,  Sanguinetti Michael C. (Division of Cardiovascular Medicine, Department of Internal Medicine, University of Utah, Salt Lake City, Utah) ,  Wu Joseph C. (Stanford Cardiovascular Institute and Department of Medicine, Division of Cardiology, Stanford University, Stanford, California)
資料名： Journal of the American College of Cardiology  (Journal of the American College of Cardiology)
巻： 72  号： 1  ページ： 62-75  発行年： 2018年 
JST資料番号： C0559C  ISSN： 0735-1097  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： QT延長症候群(LQTS)はQT間隔延長の催不整脈性疾患であり,Torsades de pointや突然心臓死などの生命を脅かす心室性不整脈に先行する。臨床的遺伝子検査は,LQTSを疑われる患者における遺伝的変異体を同定するためのケアの標準として出現した。しかしながら,これらの結果は,病原性の不十分な証拠がある不確実な有意性(VUS)の変異体の発見によってしばしば混乱する。本研究の目的は,患者特異的に誘導された多能性幹細胞(iPSC)のゲノム編集が,心臓チャンネル症におけるVUSの病原性を描写するための価値あるアプローチであることを示すことである。末梢血単核細胞は,KCNH2(LQT2)遺伝子において新規ミスセンス変異体(T983I)を有するキャリアから分離され,関連のない健常対照被験者であった。iPSCは統合フリーSendaiウイルスを用いて発生させ,iPSC由来心筋細胞(CMs)に分化させた。全細胞パッチクランプ記録により,VUS iPSC-CMsにおける活動電位持続時間(APD)の有意な延長が明らかとなり,VUS iPSC-CMにおいて急速に活性化された遅延整流K+電流(I_Kr)密度が増加した。特に,VUS iPSC-CMsは,高リスクのトルサドゲン薬(ドフェチリド,イブチリド,およびアジミリド)に応答して,健常対照細胞よりも高い傾向を示し,再分極保存が損なわれていることが示唆された。最後に,CRISPR/Cas9遺伝子編集(同遺伝子制御)を用いたiPSC-CMsにおける原因変異体の選択的補正は異常な細胞表現型を正常化したが,健常対照細胞におけるホモ接合変異体の導入はLQTS障害の特徴を再現した。結果は,KCNH2~T983I VUSが潜在的に病原性として分類できることを示唆する。Copyright 2018 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *心臓 ,  パッチクランプ法 ,  心筋細胞 ,  ミスセンス突然変異 ,  患者 ,  不整脈 ,  表現型 ,  遺伝子 ,  *変異 ,  電流 ,  *チャネル
準シソーラス用語： 再分極 ,  催不整脈作用 ,  QT延長症候群 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 不整脈 ,  ゲノム編集 ,  人工多能性幹細胞 ,  QT延長症候群 ,  不確実な重要性の変種

分類 (2件)： 循環系の基礎医学  (GJ01020K) ,  細胞膜の輸送  (EF04020R)

物質索引 (1件)： イブチリド

タイトルに関連する用語 (6件)： 心臓 ,  チャネル病 ,  変異 ,  誘導 ,  多能性幹細胞 ,  ゲノム編集