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J-GLOBAL ID：201802291671671700   整理番号：18A2218826

新規AKR1C3阻害剤としての6-アミノ-4-フェニル-1,4-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボニトリル類のスクリーニング,合成,結晶構造および分子基盤【JST・京大機械翻訳】

Screening, synthesis, crystal structure, and molecular basis of 6-amino-4-phenyl-1,4-dihydropyrano[2,3-c]pyrazole-5-carbonitriles as novel AKR1C3 inhibitors

著者 (11件)： Zheng Xuehua (Key Laboratory of Molecular Target & Clinical Pharmacology, School of Pharmaceutical Sciences & the Fifth Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou 511436, China) ,  Jiang Zan (Key Laboratory of Molecular Target & Clinical Pharmacology, School of Pharmaceutical Sciences & the Fifth Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou 511436, China) ,  Li Xiaolin (School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China) ,  Zhang Chen (School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China) ,  Li Zhe (School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China) ,  Wu Yinuo (School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China) ,  Wang Xinhua (Key Laboratory of Molecular Target & Clinical Pharmacology, School of Pharmaceutical Sciences & the Fifth Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou 511436, China) ,  Zhang Chao (Key Laboratory of Molecular Target & Clinical Pharmacology, School of Pharmaceutical Sciences & the Fifth Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou 511436, China) ,  Luo Hai-bin (School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China) ,  Xu Jun (School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China) ,  Wu Deyan (School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 26  号： 22  ページ： 5934-5943  発行年： 2018年 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： AKR1C3は,去勢耐性前立腺癌の有望な治療標的である。ここでは,自家ライブラリーの評価により,AKR1C3阻害剤の新規足場として置換ピラノプラゾールを発見した。予備的なSAR探査は,23の合成された分子の中で,IC50が0.160μMの最も有望な化合物として,その誘導体19dを同定した。結晶構造研究はピラノピラゾール足場の結合様式が電流阻害剤と異なることを明らかにした。C4-フェニル置換基におけるヒドロキシル,メトキシ及びニトロ基はオキシアニオン部位への阻害剤を結合するが,足場のコアは劇的に拡大するが,部分的には豊富な水素結合相互作用を有するSPポケットを部分的に占める。驚くべきことに,阻害剤はAKR1C3とその相同蛋白質AKR1C1に適合するように立体配座変化を受けた。著者らの結果は,受容体と阻害剤の立体配座変化が選択的AKR1C3阻害剤の合理的な設計の間に考慮されるべきであることを示唆した。分子動力学シミュレーションから得られた詳細な結合特徴は,AKR1C3阻害剤としての6-アミノ-4-フェニル-1,4-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボニトリルの分子基盤を最終的に解明するのに役立ち,将来の合理的な阻害剤設計と構造最適化を容易にする。Copyright 2019 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 水素結合 ,  受容体 ,  ニトロ基 ,  *結晶構造 ,  前立腺腫瘍 ,  タンパク質 ,  構造最適化 ,  電流 ,  配座転移 ,  去勢
準シソーラス用語： 分子動力学シミュレーション ,  オキシアニオン ,  治療標的 ,  分子基盤 ,  *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： AKR1C3阻害剤 ,  合成 ,  結晶構造 ,  去勢抵抗性前立腺癌 ,  1,4-ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール

分類 (3件)： 薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

タイトルに関連する用語 (8件)： 阻害剤 ,  フェニル ,  ピラゾール ,  カルボニトリル ,  スクリーニング ,  結晶構造 ,  分子 ,  基盤