合成リガンドまたはアルギニル化BIPのP62 ZZドメインへの結合を介した、オートファジー活性による神経変性疾患の抑制および処置

発明者： , , , ,
出願人/特許権者： ,
代理人 (1件)：葛和清司
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2018-509557
公開番号（公開出願番号）：特表2018-533544
出願日： 2016年07月15日
公開日（公表日）： 2018年11月15日
要約：

本発明の薬物動態および主要技術は、図1に要約される。特に、変異ハンチントンおよびアルファ-シヌクレインなどの悪性ミスフォールドタンパク質は、凝集し、オリゴマー凝集体(1、2)、線維性凝集体(3)となり、最終的には封入体(4)となる。若い神経細胞は、細胞質に分泌されるBiPなどの小胞体シャペロンのN末端アルギニル化を介して大量のNt-Argを生成し、次いで、アルギニル化されたBiP(R-BiP)はミスフォールドタンパク質(6)に結合して分泌される。リガンドとしては、R-BiPのNt-Argがp62 ZZドメインに結合し(7)、通常は不活性化していて閉じた形態のp62が、開いた形態に変化して、構造的活性化をもたらす(8)。結果として、PB1およびLC3-結合ドメインが露出する。PB1ドメインはオリゴマー化を誘導し(9)、オートファジーにより分解できるp62体(10)としての集結をもたらす。次いで、p62は、オートファゴソーム膜から突出しているLC3に結合し、オートファジーターゲティング(11)の完了およびリソソームタンパク質分解をもたらす。オートファジータンパク質分解は、若いニューロンでは強力であるので、細胞毒性のあるタンパク質の凝集体(1〜5)は蓄積しない。しかし、古い神経細胞では、ステップ5〜11を含むオートファジータンパク質分解は、弱くなっており、タンパク質凝集体(1〜5)が蓄積して細胞毒性を生じる。本発明においては、p62は、p62 ZZドメインの低質量リガンドを用いることにより、意図的に活性化され(12、13)、ハンチントンおよびアルファ-シヌクレインタンパク質の凝集体を効果的に除去する。特に、ステップ12において、リガンドとつながったp62は、p62-R-BiP-ミスフォールドタンパク質のオリゴマー化(9)とオートファジー凝集体の形成(10)を加速させる。ステップ13においては、リガンド-p62結合体は、オートファジー活性化因子(14)として作用し、オートファゴソームの形成(15)を加速するために、LC3の合成およびLC3-IのLC3-IIへの変換を誘導する。

請求項（抜粋）：

神経変性疾患の抑制および処置のための医薬組成物であって、活性成分としてp62 ZZドメインに結合するリガンドを含む、前記組成物。

IPC (10件)：

A61K 31/137 , A61P 25/00 , A61K 38/05 , A61P 43/00 , A61P 25/28 , A61P 25/16 , A61P 25/14 , A61P 25/08 , A61P 9/00 , A61P 21/00

FI (11件)：

A61K31/137 , A61P25/00 , A61K38/05 , A61P43/00 121 , A61P25/28 , A61P25/16 , A61P25/14 , A61P25/08 , A61P9/00 , A61P21/00 , A61P43/00 111

Fターム (40件)：

4C084AA02 , 4C084AA03 , 4C084BA01 , 4C084BA08 , 4C084BA14 , 4C084BA23 , 4C084MA02 , 4C084NA05 , 4C084NA14 , 4C084ZA01 , 4C084ZA06 , 4C084ZA15 , 4C084ZA16 , 4C084ZA36 , 4C084ZA94 , 4C084ZC41 , 4C084ZC75 , 4C206AA01 , 4C206AA02 , 4C206FA11 , 4C206MA01 , 4C206MA02 , 4C206MA03 , 4C206MA04 , 4C206MA11 , 4C206NA05 , 4C206NA14 , 4C206ZA06 , 4C206ZA15 , 4C206ZA16 , 4C206ZA36 , 4C206ZA94 , 4C206ZC41 , 4C206ZC75 , 4H045BA10 , 4H045BA11 , 4H045BA16 , 4H045CA40 , 4H045EA20 , 4H045GA26

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