抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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EGFRファミリーは,シグナル伝達と発癌におけるその一般的役割により,最も研究された受容体蛋白質-チロシンキナーゼ群の中にある。このファミリーは蛋白質のErbB系統(ErbB1-4)に属する4つのメンバーから構成されている。ErbB蛋白質はホモおよびヘテロ二量体として機能する。これらの受容体は,4つの部分から成る細胞外ドメインを含む:ドメインIとIIIは,成長因子結合(ErbB2を除く)に関与するロイシンに富むセグメントであり,ドメインIIとIVは複数のジスルフィド結合を含む。さらに,ドメインIIは蛋白質のErbBB/HERファミリー内のホモ及びヘテロ二量体形成の両方に関与した。7つのリガンドは,上皮成長因子と形質転換成長因子αを含むEGFRに結合し,ErbB2に結合せず,ErbB3に結合し,7つのリガンドはErbB4に結合した。細胞外ドメインは約25アミノ酸残基の単一膜貫通セグメントと,(i)短い外膜セグメント,(ii)蛋白質キナーゼドメイン,(iii)カルボキシ末端尾部を含む約550アミノ酸残基の細胞内部分が続いた。ErbB2は既知の活性化リガンドErbB3が欠損している。驚くべきことに,ErbB2-ErbB3ヘテロ二量体複合体はファミリーにおける最も活性な二量体である。これらの受容体は,世界中のすべてのタイプの癌(皮膚を除く)の発生率において,最初にランク付けされ,2番目にランク付けされる肺および乳癌の大きな割合の病因に関与している。非小細胞肺癌の20%のオーダーで,EGFRにおける活性化突然変異がある。これらの患者の90%以上はexon-19欠失(~746ELREA~750)またはエキソン-21L858R置換を有していた。ゲフィチニブとエルロチニブは,経口的に有効なI型可逆性EGFR突然変異体阻害剤である。I型阻害剤は活性酵素立体配座に結合する。残念ながら,これらの薬剤に対する二次耐性はT790Mゲートキーパー変異により約1年以内に起こる。オシメルチニブは,EGFRのC797と共有結合を形成し,この変異を有する患者の治療のためにFDA承認されている不可逆型VI阻害剤である。タイプVI阻害剤は,一般的にそれらの標的蛋白質と共有結合付加物を形成する。耐性はまた,C797S突然変異のために,これと関連したタイプVI阻害薬にも発展する。セリン残基は,共有結合を形成するために薬物と反応することができない。乳癌患者の約20%は,染色体17q上でErbB2/HER2遺伝子増幅を示す。癌における最も早く標的化された治療の1つは,細胞外ドメインErbB2/HER2と相互作用し,そのダウンレギュレーションを引き起こすモノクローナル抗体であるトラスツズマブの開発を含んでいた。手術,放射線療法,細胞毒性薬物による化学療法,ホルモン調節は乳癌の治療における主要な課題である。さらに,ラプラチニブとネナチニブは,選択された乳癌患者の治療に使用されるFDA承認小分子ErbB2/HER2拮抗薬である。近似的な3種類のFDA承認小分子蛋白質キナーゼ阻害剤のうち,5種類はVI型非可逆的阻害剤であり,アファチニブ,オミメルチニブ,ダコミチニブ,およびネナチニブを含む4種類は受容体のErbBファミリーに対して指向されている(イブルチニブは5番目で,Brutonチロシンキナーゼを標的とする)。アビチニブ,オルムチニブ,およびペリチニブは,EGFRを標的とする非小細胞肺癌に対する臨床試験における付加的VI阻害剤である。標的および細胞毒性薬物の両方に対する二次耐性はノルムであり,耐性を最小化または克服するための戦略を考案し実行することは癌治療における重要な目標である。Copyright 2019 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】
