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J-GLOBAL ID：201902214652246439   整理番号：19A0646527

小化合物HPH-15によるTGF-β/Smadシグナル伝達の遮断は実験的皮膚線維症を改善する【JST・京大機械翻訳】

Blockade of TGF-β/Smad signaling by the small compound HPH-15 ameliorates experimental skin fibrosis

著者 (14件)： Luong Vu Huy (Department of Dermatology, Division of Medicine, Faculty of Medical Sciences, University of Fukui, Fukui, Japan) ,  Chino Takenao (Department of Dermatology, Division of Medicine, Faculty of Medical Sciences, University of Fukui, Fukui, Japan) ,  Oyama Noritaka (Department of Dermatology, Division of Medicine, Faculty of Medical Sciences, University of Fukui, Fukui, Japan) ,  Matsushita Takashi (Department of Dermatology, Faculty of Medicine, Institute of Medical, Pharmaceutical and Health Sciences, Kanazawa University, Kanazawa, Japan) ,  Sasaki Yoko (Link Genomics, Inc., Tokyo, Japan) ,  Ogura Dai (Link Genomics, Inc., Tokyo, Japan) ,  Niwa Shin-ichiro (Link Genomics, Inc., Tokyo, Japan) ,  Biswas Tanima (Department of Bioorganic Medicinal Chemistry, Kumamoto University, Kumamoto, Japan) ,  Hamasaki Akiyuki (Department of Bioorganic Medicinal Chemistry, Kumamoto University, Kumamoto, Japan) ,  Fujita Mikako (Research Institute for Drug Discovery, Kumamoto University, Kumamoto, Japan) ,  Okamoto Yoshinari (Department of Bioorganic Medicinal Chemistry, Kumamoto University, Kumamoto, Japan) ,  Otsuka Masami (Department of Bioorganic Medicinal Chemistry, Kumamoto University, Kumamoto, Japan) ,  Ihn Hironobu (Department of Dermatology and Plastic Surgery, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University, Kumamoto, Japan) ,  Hasegawa Minoru (Department of Dermatology, Division of Medicine, Faculty of Medical Sciences, University of Fukui, Fukui, Japan)
資料名： Arthritis Research & Therapy (Web)  (Arthritis Research & Therapy (Web))
巻： 20  号： 1  ページ： 46  発行年： 2018年 
JST資料番号： U7412A  ISSN： 1478-6362  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 形質転換成長因子β(TGF-β)/Smadシグナル伝達は,全身性硬化症(SSc)の病因において重要な役割を果たすことがよく知られている。著者らは以前に,抗線維化作用を有する可能性がある人工分子,ヒスチジン-ピリジン-ヒスチジン配位子誘導体HPH-15を開発した。本研究の目的は,ヒト皮膚線維芽細胞およびSScの前臨床モデルにおけるこの薬物の効果を明らかにすることであった。ヒト皮膚線維芽細胞における細胞外マトリックス成分の発現とTGF-βシグナル伝達に及ぼすHPH-15の影響を分析した。HPH-15の抗線維化特性とその機構をブレオマイシン誘発皮膚線維症マウスモデルで調べた。HPH-15はTGF-βが誘導するSmad3のリン酸化を抑制し,培養ヒト皮膚線維芽細胞においてTGF-βにより誘導されたコラーゲンI,フィブロネクチン1,結合組織成長因子およびα-平滑筋アクチンの発現を阻害した。ブレオマイシン誘発皮膚線維症モデルにおいて,HPH-15の経口投与は皮膚線維症の発症に対して保護し,確立された皮膚線維症を改善した。さらに,HPH-15はブレオマイシン注入皮膚におけるマクロファージを含む種々の細胞におけるSmad3のリン酸化を抑制した。さらに,処理マウスにおいて,炎症誘発性マクロファージ(CD11b+Ly6Chi)およびM2前線維症マクロファージ(CD11b+CD204+またはCD11b+CD206+)の皮膚浸潤は,それぞれ初期および後期段階で有意に減少した。HPH-15処理は,皮膚におけるM2マクロファージマーカーアルギナーゼ1およびYM-1のメッセンジャーRNA(mRNA)発現の低下をもたらしたが,コラーゲン合成を抑制する転写因子,Friend白血病統合1およびKruppel様因子5mRNAの発現を逆に増強した。HPH-15の明らかな副作用は,治療の間,見つからなかった。HPH-15は,皮膚線維芽細胞およびおそらくマクロファージにおけるSmad3のリン酸化を阻害することにより,皮膚線維症を阻害する可能性がある。著者らの結果は,経口バイオアベイラビリティ,良好な安全性プロフィール,および治療有効性を含む,HPH-15のいくつかの陽性品質を示す。このように,このTGF-β/Smad阻害剤は,SSc臨床試験のための潜在的候補治療法である。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *TGFβ ,  ブレオマイシン ,  線維芽細胞 ,  マクロファージ ,  転写因子 ,  細胞外マトリックス ,  マウス ,  *細胞情報伝達 ,  *線維症 ,  mRNA ,  炎症 ,  リン酸化 ,  ヒト ,  経口投与
準シソーラス用語： *Smad蛋白質 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 全身性硬化症 ,  HPH-15 ,  TGF-β ,  マクロファージ ,  繊維芽細胞

分類 (2件)： 皮膚の基礎医学  (GF01020Y) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

引用文献 (50件)：

• Nat Rev Dis Primers.; Systemic sclerosis; Y Allanore, R Simms, O Distler, M Trojanowska, J Pope, CP Denton, J Varga; 1; 2015; 15002; 10.1038/nrdp.2015.2; citation_id=CR1
• Nat Rev Rheumatol.; Understanding fibrosis in systemic sclerosis: shifting paradigms, emerging opportunities; S Bhattacharyya, J Wei, J Varga; 8; 1; 2011; 42-54; 10.1038/nrrheum.2011.149; citation_id=CR2
• Ann Intern Med.; Narrative review: fibrotic diseases: cellular and molecular mechanisms and novel therapies; J Rosenbloom, SV Castro, SA Jimenez; 152; 3; 2010; 159-166; 10.7326/0003-4819-152-3-201002020-00007; citation_id=CR3
• Curr Opin Hematol.; Monocytes: subsets, origins, fates and functions; S Yona, S Jung; 17; 1; 2010; 53-59; 10.1097/MOH.0b013e3283324f80; citation_id=CR4
• Nat Rev Immunol.; Exploring the full spectrum of macrophage activation; DM Mosser, JP Edwards; 8; 12; 2008; 958-969; 10.1038/nri2448; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (7件)： TGF-β ,  SMAD ,  シグナル伝達 ,  遮断 ,  実験 ,  皮膚 ,  線維症