強化自由エネルギー計算による薬物発見の進歩【JST・京大機械翻訳】

Abel Robert; Wang Lingle; Harder Edward D.; Berne B. J.; Friesner Richard A.

文献

J-GLOBAL ID：201902216693966976 整理番号：19A1802564

強化自由エネルギー計算による薬物発見の進歩【JST・京大機械翻訳】

Advancing Drug Discovery through Enhanced Free Energy Calculations

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資料名：
巻： 50 号： 7 ページ： 1625-1632 発行年： 2017年
JST資料番号： B0966A ISSN： 0001-4842 CODEN： ACHRE4 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

創薬プロジェクトの主な目標は,標的蛋白質受容体に強固に選択的に結合できる分子を設計することである。したがって,蛋白質-リガンド結合自由エネルギーの正確な予測は,計算化学およびコンピュータ支援薬物設計において中心的に重要である。計算力,古典的力場精度,増強サンプリング法,及びシミュレーションセットアップにおける多重最近の改良は,蛋白質-配位子結合自由エネルギーの正確で信頼できる計算を可能にし,小分子薬物発見における誘導役割を果たす位置自由エネルギー計算を可能にした。この計算において,REST2を含む関連する方法論的進歩を概説した。FEP/RESTによるREST2サンプリングの導入,OPLS3力場,および実験との広範な比較の提示を行い,有効性予測における十分な精度(1kcal/molより良い)を示した。現在のFEP+実施の限界と薬物発見応用における最良の実践についても議論し,それらの限界に取り組むための将来の方法論開発計画を示した。著者らは,最近の薬物発見プロジェクトからの結果を報告する。そこでは,数千のFEP+計算が,有効性,選択性,および溶解度を同時に最適化するために成功裏に展開され,挑戦的な薬物設計問題を解決するためのアプローチの力を例証する。有効性と選択性を正確に予測する自由エネルギー計算の能力は,代替アプローチが大きな困難性を持つ挑戦的な状況において,進行中の薬物発見プロジェクトの進歩をもたらした。提案された薬物候補の数千,数千を評価するプロジェクトを効果的に実施する能力は,広範囲の標的に対して,様々な次元において,攻撃され,優れた化合物の開発を容易にすることを可能にする可能性がある。薬物発見過程へのFEP+計算のより効果的な統合は,結果が臨床に入る最良の可能な化合物を得るための最適な方法で展開されることを保証する。これは,最大の支払いがコンピュータ駆動設計能力の開発にあるところである。記述した研究からの重要な結論は,従来の古典的シミュレーション,固定電荷パラダイム内で達成可能な驚くほどロバストで正確な結果である。より洗練されたエネルギーモデルあるいは動的処理から利益を得る個々の事例が存在せず,蛋白質-配位子結合エネルギー以外の性質はこれらの近似により敏感である。著者らは,薬物発見へのMDシミュレーションの能力における屈曲点が,「良い十分な」理論的方法とモデルの定式化に沿ったハードウェアとソフトウェア開発の合流により,現在達成されていると結論する。Copyright 2019 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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薬物の合成 , 分子の電子構造

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