抄録/ポイント:
抄録/ポイント
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有糸分裂は,染色体凝縮,双極紡錘体集合,中期プレートにおける染色体アラインメント,染色体分離および細胞質分裂のタイトな調節を通して重複DNAの正確な分離を確実にする。ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARPs),特にPARP1,PARP2,PARP3,PARP5a(TNKS1)およびポリ(ADP-リボース)グリコヒドロラーゼ(PARG)は,中心体機能,有糸分裂紡錘体集合,有糸分裂チェックポイント,テロメア長およびテロメア凝集を含む異なる有糸分裂機能を調節する。PARP枯渇または阻害は,中心体増幅,多極性紡錘体,染色体ミスアラインメント,凝集の早期消失,中期停止,後期DNAブリッジ,遅延染色体および小核のような種々の有糸分裂欠損を引き起こす。PARP1/2阻害剤仲介細胞死の機構が次第に解明されているので,PARP1/2阻害により生じた有糸分裂欠損がS期における複製ストレスとDNA損傷により生じることが明らかになっている。それは,未分解複製中間体,二本鎖DNA切断(DSB)の蓄積を介したDNA表現型複製ストレスに対する不活性PARP1/2の捕捉と,S相から有糸分裂へ伝達され,様々な分裂欠損を誘導し,数値的および構造的染色体異常を生じる。癌細胞は複製ストレスのレベルを増加させ,それらは複製フォークの安定性を損なう薬剤の組み合わせに特に敏感である。実際に,DNA修復経路,DNA損傷剤,ATRおよび他の細胞周期チェックポイント阻害剤における遺伝的欠損とPARP1/2阻害剤の組み合わせは,癌細胞を殺す際に相乗効果をもたらした。ここでは,PARPおよびPARGの有糸分裂機能,それらの枯渇または阻害により誘導される有糸分裂表現型,および有糸分裂機能を直接干渉することによる有糸分裂細胞の治療的関連性,または複製ストレスを介して間接的に,有糸分裂細胞の治療的関連性について包括的に概説した。Copyright 2019 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】