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J-GLOBAL ID：201902221671486547   整理番号：19A2301668

モデルABCB1/ABCG2基質[11C]エルロチニブの脳送達を改善するための市販薬剤によるマウス血液脳関門におけるABCB1およびABCG2の阻害【JST・京大機械翻訳】

Inhibition of ABCB1 and ABCG2 at the Mouse Blood-Brain Barrier with Marketed Drugs To Improve Brain Delivery of the Model ABCB1/ABCG2 Substrate [¹¹C]erlotinib

著者 (15件)： Traxl Alexander (Center for Health & Bioresources, AIT Austrian Institute of Technology GmbH, Austria) ,  Mairinger Severin (Center for Health & Bioresources, AIT Austrian Institute of Technology GmbH, Austria) ,  Filip Thomas (Center for Health & Bioresources, AIT Austrian Institute of Technology GmbH, Austria) ,  Sauberer Michael (Center for Health & Bioresources, AIT Austrian Institute of Technology GmbH, Austria) ,  Stanek Johann (Center for Health & Bioresources, AIT Austrian Institute of Technology GmbH, Austria) ,  Poschner Stefan (Department of Clinical Pharmacy and Diagnostics, University of Vienna, Austria) ,  Jaeger Walter (Department of Clinical Pharmacy and Diagnostics, University of Vienna, Austria) ,  Zoufal Viktoria (Center for Health & Bioresources, AIT Austrian Institute of Technology GmbH, Austria) ,  Novarino Gaia (Institute of Science and Technology (IST) Austria, Austria) ,  Tournier Nicolas (UMR 1023 IMIV, Service Hospitalier Frederic Joliot, CEA, Inserm, Univ. Paris Sud, CNRS, Universite Paris-Saclay, France) ,  Bauer Martin (Department of Clinical Pharmacology, Medical University of Vienna, Austria) ,  Wanek Thomas (Center for Health & Bioresources, AIT Austrian Institute of Technology GmbH, Austria) ,  Langer Oliver (Center for Health & Bioresources, AIT Austrian Institute of Technology GmbH, Austria) ,  Langer Oliver (Department of Clinical Pharmacology, Medical University of Vienna, Austria) ,  Langer Oliver (Department of Biomedical Imaging und Image-guided Therapy, Division of Nuclear Medicine, Medical University of Vienna, Austria)
資料名： Molecular Pharmaceutics  (Molecular Pharmaceutics)
巻： 16  号： 3  ページ： 1282-1293  発行年： 2019年 
JST資料番号： W3686A  ISSN： 1543-8384  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： P糖蛋白質(ABCB1)と乳癌耐性蛋白質(ABCG2)は,血液脳関門(BBB)における2つの排出輸送体であり,チロシンキナーゼ阻害剤のような多様な薬物の脳分布を効果的に制限する。脳疾患のより効果的な治療のための薬理学的ABCB1およびABCG2阻害プロトコルに対する重要な必要性がある。本研究において,in vitro ABCB1/ABCG2阻害特性を有する7つの市販薬物(オシメルチニブ,エルロチニブ,ニロチニブ,イマチニブ,ラプラチニブ,パゾパニブ,およびシクロスポリンA)と1つの非市販薬物(タイキダール)をin vivoでBBBにおけるそれらの阻害能についてスクリーニングした。モデルABCB1/ABCG2基質[11C]-エルロチニブを用いた陽電子放出断層撮影(PET)をマウスで行った。試験した阻害剤は,PETスキャン開始前30分で静脈内ボーラス注入として投与し,続いてPETスキャンの持続期間のための連続静脈内注入を行った。試験した薬剤の5つは,脳(V_T,脳)における[11C]-エルロチニブの総分布容積を,賦形剤処置動物と比較して増加した(それぞれ,21.5mg/kgおよび43mg/kg用量に対して,それぞれ,+19%および+23%;イマチニブ,+22%;lapチニブ,+25%,およびシクロスポリンA,+49%)。すべての薬物に対して,[11C]-エルロチニブ脳分布の増加はAbcb1a/b(-/-)Abcg2(-/-)マウス(+149%)より低く,部分的ABCB1/ABCG2阻害のみがマウスBBBで到達したことを示唆した。PETスキャン時の試験薬物の血漿中濃度は,臨床的に達成可能な血漿濃度より高かった。試験した薬剤のいくつかは,PETスキャン終了時に測定された血液放射能濃度の有意な増加(それぞれ21.5mg/kgと43mg/kg用量,イマチニブ,+125%,シクロスポリンA,+101%)をもたらした。まとめると,著者らのデータは,いくつかの市販チロシンキナーゼ阻害剤がBBBにおいてABCB1とABCG2を阻害することを示唆する。臨床的観点から,クリアランス器官における輸送体阻害による末梢薬物-薬物相互作用だけでなく,高い静脈内投与量の投与にもかかわらず,脳送達の中等度の増加がこの概念の翻訳可能性に疑問をもたらす。Copyright 2019 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 薬理学 ,  静脈 ,  *P糖タンパク質 ,  PET【トモグラフィー】 ,  *血液脳関門 ,  クリアランス ,  *マウス ,  効果 ,  in vitro実験 ,  ポリペプチド ,  シクロペプチド ,  酵素阻害剤
準シソーラス用語： 阻害剤 ,  チロシンキナーゼ阻害剤 ,  *乳癌耐性蛋白質 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 血液脳関門 ,  P糖蛋白質 ,  乳癌耐性蛋白質 ,  陽電子放出断層撮影 ,  [11C]エルロチニブ ,  チロシンキナーゼ阻害剤

分類 (5件)： 腫ようの薬物療法  (GE03032C) ,  標識化合物  (CB10050N) ,  診断用薬の基礎研究  (GW20010P) ,  放射性医薬品の基礎研究  (GW18010O) ,  医用素材  (GA05040H)

物質索引 (3件)： シクロスポリン ,  イマチニブ ,  エルロチニブ

タイトルに関連する用語 (10件)： モデル ,  ABCB1 ,  ABCG2 ,  基質 ,  エルロチニブ ,  脳送達 ,  薬剤 ,  マウス ,  血液脳関門 ,  阻害