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J-GLOBAL ID：201902221782032406   整理番号：19A0019977

肺癌におけるHER2エキソン20変異に対する新規HER2阻害剤,ポゾチニブの活性と後天性耐性の機序:in vitro研究【JST・京大機械翻訳】

Activity of a novel HER2 inhibitor, poziotinib, for HER2 exon 20 mutations in lung cancer and mechanism of acquired resistance: An in vitro study

著者 (22件)： Koga Takamasa (Department of Thoracic Surgery, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan) ,  Koga Takamasa (Department of Thoracic Surgery, Graduate School of Medical Science, Kumamoto University, Kumamoto, Japan) ,  Kobayashi Yoshihisa (Department of Thoracic Surgery, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan) ,  Kobayashi Yoshihisa (Department of Medical Oncology, Harvard Medical School, Boston, MA, United States) ,  Tomizawa Kenji (Department of Thoracic Surgery, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan) ,  Tomizawa Kenji (Department of Thoracic Surgery, Izumi City Hospital, Izumi, Japan) ,  Suda Kenichi (Department of Thoracic Surgery, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan) ,  Kosaka Takayuki (Department of Medical Oncology, Harvard Medical School, Boston, MA, United States) ,  Kosaka Takayuki (Department of General Surgical Science, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi, Japan) ,  Kosaka Takayuki (Lowe Center for Thoracic Oncology, Harvard Medical School, Boston, MA, United States) ,  Sesumi Yuichi (Department of Thoracic Surgery, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan) ,  Fujino Toshio (Department of Thoracic Surgery, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan) ,  Nishino Masaya (Department of Thoracic Surgery, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan) ,  Ohara Shuta (Department of Thoracic Surgery, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan) ,  Chiba Masato (Department of Thoracic Surgery, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan) ,  Shimoji Masaki (Department of Thoracic Surgery, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan) ,  Takemoto Toshiki (Department of Thoracic Surgery, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan) ,  Suzuki Makoto (Department of Thoracic Surgery, Graduate School of Medical Science, Kumamoto University, Kumamoto, Japan) ,  Jaenne Pasi A. (Department of Medical Oncology, Harvard Medical School, Boston, MA, United States) ,  Jaenne Pasi A. (Lowe Center for Thoracic Oncology, Harvard Medical School, Boston, MA, United States) ,  Jaenne Pasi A. (Belfer Center for Applied Cancer Science, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, United States) ,  Mitsudomi Tetsuya (Department of Thoracic Surgery, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan)
資料名： Lung Cancer  (Lung Cancer)
巻： 126  ページ： 72-79  発行年： 2018年 
JST資料番号： W3184A  ISSN： 0169-5002  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 発癌性HER2変異は肺腺癌の2~4%に存在するが,関連臨床試験は不十分である。新しいHER2阻害剤ポゾチニブが最近開発され,臨床試験が進行中である。ポゾチニブを9つのチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)と比較し,耐性機構を調べるためにポゾチニブ耐性クローンを誘導した。著者らは,3つの一般的HER2突然変異A775_G776insYVMA(YVMA),G776delinsVC(VC)およびP780_Y781insGSP(GSP)を紹介した。それはBa/F3細胞への文献におけるHER2エクソン20挿入の94%を占める。次に,ポゾチニブの活性を9つのTKI(エルロチニブ,アファチニブ,ダコミチニブ,ネラチニブ,オシチニブ,AZ5104,ピロチニブ,ラプラチニブ,およびイニチニブ)の活性と比較し,ヒトの薬物活性の代理として推奨用量のトラフ濃度により分割されたIC90として感度指数(SI)を決定した。著者らはまた,N-エチル-N-ニトロソウレアの存在下でポゾチニブへの曝露によって耐性クローンを生成し,耐性機構として機能する可能性があるHER2の二次突然変異を検索した。YVMAは,ネラチニブ,ポゾチニブおよびピロチニブを除いて,すべての試験した薬剤に対して耐性を示した。ポゾチニブは,YVMAに対して10未満のSIを有する唯一の薬物であり,最も一般的なHER2エクソン20挿入であった。著者らは62のポゾチニブ耐性クローンを確立し,これらの間で,EGFRのC797Sに相同なHER2のC805のみが19クローンの二次突然変異として同定された。また,熱ショック蛋白質(HSP)90阻害剤はC805S二次変異体クローンに対して強力な抗増殖活性を示すことを明らかにした。ポゾチニブは,HER2エクソン20変異に対して最も強力な活性を示した。得られた耐性の潜在的機構として,HER2とポゾチニブの共有結合部位における二次C805Sを同定した。Hsp90阻害剤は,C805S二次突然変異の治療戦略である可能性がある。Copyright 2019 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 突然変異 ,  熱ショックタンパク質 ,  治療計画 ,  *肺腫瘍 ,  臨床試験 ,  発癌性 ,  クローン ,  EGF受容体 ,  ヒト ,  *変異 ,  酵素阻害剤
準シソーラス用語： チロシンキナーゼ阻害剤 ,  肺腺癌 ,  *阻害剤 ,  *erbB-2受容体 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 肺癌 ,  HER2変異 ,  エキソン20 ,  ポゾチニブ ,  後天性抵抗 ,  C805S

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N)

物質索引 (1件)： エルロチニブ

タイトルに関連する用語 (8件)： 肺癌 ,  HER2 ,  エキソン ,  変異 ,  阻害剤 ,  活性 ,  耐性 ,  研究