Sp1誘導lncRNA AGAP2-AS1発現はMyD88のエピジェネティック制御により乳癌の化学療法抵抗性を促進する【JST・京大機械翻訳】

Dong Huaying; Wang Wei; Mo Shaowei; Chen Ru; Zou Kejian; Han Jing; Zhang Fan; Hu Jianguo

文献

J-GLOBAL ID：201902226672304852 整理番号：19A0785264

Sp1誘導lncRNA AGAP2-AS1発現はMyD88のエピジェネティック制御により乳癌の化学療法抵抗性を促進する【JST・京大機械翻訳】

SP1-induced lncRNA AGAP2-AS1 expression promotes chemoresistance of breast cancer by epigenetic regulation of MyD88

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資料名：
巻： 37 号： 1 ページ： 202 発行年： 2018年
JST資料番号： U7514A ISSN： 1756-9966 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：イギリス (GBR) 言語：英語 (EN)

トラスツズマブに対する耐性は,乳癌患者における死亡率の主要な原因になり,臨床転帰を改善するための主要な障害の1つである。細胞挙動は長い非コードRNA(lncRNA)により調節されるが,乳癌に対するトラスツズマブ耐性におけるlncRNAの寄与はほとんど知られていない。この目的のために,ヒト乳癌におけるlncRNA AGAP2-AS1の関与と調節機能はまだ研究されていない。トラスツズマブ耐性SKBR-3およびBT474細胞を,5mg/mLのトラスツズマブを6か月間連続培養することにより得た。RT-qPCR分析を用いて,組織および細胞におけるAGAP2-AS1の発現を測定した。RNA蛍光in situハイブリダイゼーションを用いて,乳癌細胞におけるAGAP2-AS1の細胞内位置を調べた。生物情報学的分析,クロマチン免疫沈降(ChIP),RNA免疫沈降(RIP),ウェスタンブロット法,および免疫蛍光法を実施し,AGAP2-AS1,CREB結合蛋白質(CBP),およびMyD88の制御相互作用を検証した。加えて,一連のin vitroアッセイと異種移植腫瘍モデルを用いて,乳癌細胞におけるAGAP2-AS1の機能を分析した。AGAP2-AS1は乳癌においてSP1により上方制御され転写的に誘導された。AGAP2-AS1の過剰発現は細胞増殖を促進し,アポトーシスを抑制し,トラスツズマブ耐性を引き起こしたが,AGAP2-AS1のノックダウンは反対の効果を示した。MyD88はAGAP2-AS1の下流標的として同定され,AGAP2-AS1誘導発癌性効果を仲介した。機構的に,RIPアッセイは,AGAP2-AS1が転写共活性化因子,CBPに結合できることを明らかにした。チップ分析は,AGAP2-AS1結合CBPがMyD88のプロモーター領域でH3K27acの濃縮を増加させ,MyD88のアップレギュレーションを生じることを示した。機能獲得及び機能喪失アッセイにより,NF-κB経路はMyD88及びAGAP2-AS1により活性化されることを確認した。さらに,高いAGAP2-AS1発現は,乳癌患者におけるトラスツズマブ療法に対する臨床反応不良と関連していた。AGAP2-AS1は,NF-κBシグナル伝達経路を活性化し,MyD88発現を上方制御することによって,乳癌成長とトラスツズマブ耐性を促進することができた。したがって,AGAP2-AS1は,予後のための新しいバイオマーカーとして役立つ可能性があり,トラスツズマブ治療のための治療標的として作用する可能性がある。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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腫ようの化学・生化学・病理学

引用文献 (40件)：

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