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J-GLOBAL ID：201902227348459816   整理番号：19A0881983

4-[5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(p-トリル)ピリジン-3-イル]ベンゾニトリル)との錯体におけるLSD1の結晶構造【JST・京大機械翻訳】

Crystal Structure of LSD1 in Complex with 4-[5-(Piperidin-4-ylmethoxy)-2-(p-tolyl)pyridin-3-yl]benzonitrile

著者 (5件)： Niwa Hideaki (Laboratory for Epigenetics Drug Discovery, RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research (BDR), 1-7-22 Suehiro-cho, Tsurumi, Yokohama 230-0045, Japan) ,  Sato Shin (Laboratory for Epigenetics Drug Discovery, RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research (BDR), 1-7-22 Suehiro-cho, Tsurumi, Yokohama 230-0045, Japan) ,  Hashimoto Tomoko (Department of Chemistry and Life Science, School of Advanced Engineering, Kogakuin University, 2665-1 Nakano, Hachioji, Tokyo 192-0015, Japan) ,  Matsuno Kenji (Department of Chemistry and Life Science, School of Advanced Engineering, Kogakuin University, 2665-1 Nakano, Hachioji, Tokyo 192-0015, Japan) ,  Umehara Takashi (Laboratory for Epigenetics Drug Discovery, RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research (BDR), 1-7-22 Suehiro-cho, Tsurumi, Yokohama 230-0045, Japan)
資料名： Molecules (Web)  (Molecules (Web))
巻： 23  号： 7  ページ： 1538  発行年： 2018年 
JST資料番号： U7014A  ISSN： 1420-3049  CODEN： MOLEFW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： リジン特異的デメチラーゼ1(LSD1)は癌幹細胞特性の維持を調節するので,LSD1の小分子阻害剤はいくつかの癌の治療に有用であることが期待される。サブマイクロモル阻害能を有するLSD1の可逆的阻害剤は最近報告されているが,それらの正確な結合様式はほとんど理解されていない。本研究では,最近報告された可逆的阻害剤,4-[5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(p-トリル)ピリジン-3-イル]ベンゾニトリル),4-メチルフェニル基,ピリジン環上の4-シアノフェニル基]を合成し,2.96Åでこの阻害剤と複合体中のLSD1の結晶構造を決定した。化合物に対して強い電子密度を観測し,そのシアノ基がLys661と水素結合を形成し,これはLSD1の触媒中心に深く位置するリジン脱メチル化反応における重要な残基であることを示した。ピペリジン環は2つの立体配座でAsp555とAsn540の側鎖と相互作用し,4-メチルフェニル基は触媒中心の疎水性ポケットに結合していた。この化合物の結合様式の解明は,強力な可逆性LSD1阻害剤の合理的な設計を容易にすることが期待できる。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *結晶構造 ,  立体配座 ,  複合体 ,  相互作用 ,  疎水性 ,  タンパク質 ,  側鎖 ,  水素結合 ,  触媒 ,  *錯体 ,  窒素複素環化合物 ,  アミノ酸 ,  脂肪族アミン ,  脂肪族カルボン酸 ,  第一アミン
準シソーラス用語： 阻害剤 ,  *リジンデメチラーゼ1 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： クロマチン ,  エピジェネティクス ,  ヒストンデメチラーゼ ,  蛋白質-阻害剤複合体 ,  結晶構造

分類 (1件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (3件)： ピペリジン ,  リジン ,  ピリジン

引用文献 (31件)：

• Morera, L.; Lubbert, M.; Jung, M. Targeting histone methyltransferases and demethylases in clinical trials for cancer therapy. Clin. Epigenet. 2016, 8, 57-72.
• Shi, Y.; Lan, F.; Matson, C.; Mulligan, P.; Whetstine, J.R.; Cole, P.A.; Casero, R.A.; Shi, Y. Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell 2004, 119, 941-953.
• Forneris, F.; Binda, C.; Vanoni, M.A.; Mattevi, A.; Battaglioli, E. Histone demethylation catalysed by LSD1 is a flavin-dependent oxidative process. FEBS Lett. 2005, 579, 2203-2207.
• Metzger, E.; Wissmann, M.; Yin, N.; Muller, J.M.; Schneider, R.; Peters, A.H.; Gunther, T.; Buettner, R.; Schule, R. LSD1 demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription. Nature 2005, 437, 436-439.
• Wada, T.; Koyama, D.; Kikuchi, J.; Honda, H.; Furukawa, Y. Overexpression of the shortest isoform of histone demethylase LSD1 primes hematopoietic stem cells for malignant transformation. Blood 2015, 125, 3731-3746.

タイトルに関連する用語 (6件)： ピペリジン ,  ピリジン ,  ベンゾニトリル ,  錯体 ,  LSD1 ,  結晶構造