非天然リジン類似体によるヒトDNAポリメラーゼβのリアーゼ触媒ポケットにおける触媒求核試薬の柔軟性の探索【JST・京大機械翻訳】

Daskalova Sasha M.; Bhattacharya Chandrabali; Dedkova Larisa M.; Hecht Sidney M.

文献

J-GLOBAL ID：201902228316812948 整理番号：19A1806428

非天然リジン類似体によるヒトDNAポリメラーゼβのリアーゼ触媒ポケットにおける触媒求核試薬の柔軟性の探索【JST・京大機械翻訳】

Probing the Flexibility of the Catalytic Nucleophile in the Lyase Catalytic Pocket of Human DNA Polymerase β with Unnatural Lysine Analogues

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資料名：
巻： 56 号： 3 ページ： 500-513 発行年： 2017年
JST資料番号： B0270B ISSN： 0006-2960 CODEN： BICHAW 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

DNAポリメラーゼβ(Polβ)は哺乳類塩基除去修復(BER)における重要酵素であり,段階的5′-デオキシリボースリン酸(dRP)リアーゼ及び「ギャップ充填」DNAポリメラーゼ活性を寄与する。リアーゼ反応は,前切開されたアプリン/アピリジン部位におけるdRP基とLys72のε-アミノ基間のSchiff塩基の形成に続くβ脱離反応により起こると信じられる。リアーゼ触媒ポケット内の推定Schiff塩基中間体の形成とそれに続く分解能に関する立体的制約を調べるために,Lys72をいくつかの非蛋白質リジン類似体と置換した。修飾Polβ酵素は,Lys72に対応する位置にTAGコドンを含む修飾DNA鋳型からのin vitro転写と翻訳により生産された。誤アシル化tRNA_CUA転写物の存在下で,転写mRNAにおけるUAGコドンの抑制は,72位にリジン類似体を有する完全長Polβの生成をもたらした。N-メチルリジン(4)の形で第二アミンによる第一求核アミンの置換は主にSchiff塩基中間体の安定性に影響し,リアーゼ活性とBERの比較的穏やかな阻害をもたらした。位置72でホモリジン(6)の導入により達成された,1つのメチレン基による触媒残基の側鎖の伸長は,明らかにアミノ基をSchiff塩基形成に対して好ましくない位置にシフトさせた。興味あることに,側鎖が架橋S原子(チアリシン,2)を有する側鎖メチレン基の置換により延長されると,この効果は減衰した。比較において,ε-アミノ基(ホモアルギニン,5)または立体的に拘束された二次アミン(ピペリジニルアラニンの代わりにグアニジン部分を有する類似体によるリジン72の置換により,dRP除去活性のほぼ完全な抑制とBERを支持するPolβの能力をもたらした。これらの結果は,微妙な局所構造および機能的変化に対するPolβの耐性を定義するのに役立つ。Copyright 2019 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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酵素一般

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