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J-GLOBAL ID：201902228429618025   整理番号：19A0176750

REV1-CT/RIR蛋白質-蛋白質相互作用を標的とする小分子トランス損傷合成阻害剤の同定【JST・京大機械翻訳】

Identification of Small Molecule Translesion Synthesis Inhibitors That Target the Rev1-CT/RIR Protein-Protein Interaction

著者 (8件)： Sail Vibhavari (Department of Pharmaceutical Sciences, University of Connecticut, Connecticut, United States) ,  Rizzo Alessandro A. (Department of Molecular Biology and Biophysics, University of Connecticut Health Center, Connecticut, United States) ,  Chatterjee Nimrat (Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Massachusetts, United States) ,  Dash Radha C. (Department of Pharmaceutical Sciences, University of Connecticut, Connecticut, United States) ,  Ozen Zuleyha (Department of Pharmaceutical Sciences, University of Connecticut, Connecticut, United States) ,  Walker Graham C. (Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Massachusetts, United States) ,  Korzhnev Dmitry M. (Department of Molecular Biology and Biophysics, University of Connecticut Health Center, Connecticut, United States) ,  Hadden M. Kyle (Department of Pharmaceutical Sciences, University of Connecticut, Connecticut, United States)
資料名： ACS Chemical Biology  (ACS Chemical Biology)
巻： 12  号： 7  ページ： 1903-1912  発行年： 2017年 
JST資料番号： W5037A  ISSN： 1554-8937  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 経病変合成(TLS)は増殖細胞が複製時にDNA損傷に耐える重要な機構である。TLSの変異原性Rev1/Polζ依存性分枝は,癌細胞が第一選択遺伝毒性化学療法を生き残り,標準的な抗癌療法でしばしば観察される獲得耐性に寄与する変異を導入する。このように,Rev1/Polζ依存性TLSの阻害は,最近,第一選択化学療法の有効性を強化し,腫瘍突然変異率を減少させることにより化学抵抗性の獲得を減少させる戦略として出現した。TLS DNAポリメラーゼRev1は,活性多蛋白質TLS複合体の集合を仲介する不可欠な足場蛋白質として機能する。Rev1のC末端ドメイン(Rev1-CT)と他のTLS DNAポリメラーゼのRev1相互作用領域(RIR)間の蛋白質-蛋白質相互作用(PPIs)はTLS活性の調節に必須の役割を果たす。Rev1-CT/RIR PPIの破壊が新しいクラスの標的化抗癌剤の開発に有効な方法であるかどうかを調べるために,このPPIの小分子阻害剤のパイロットスクリーンに利用される蛍光偏光に基づくアッセイを設計した。この相互作用を破壊する2つの小分子足場を同定し,二次検証アッセイにより,化合物5がRIR界面でRev1-CTに結合することを確認した。最後に,シスプラチンと紫外線で処理したマウス胚線維芽細胞とヒト線維肉腫HT1080細胞における生存と変異誘発アッセイは,これらの化合物が細胞における変異原性Rev1/Polζ依存性TLSを阻害することを示し,Rev1-CTを標的とするTLSの最初の小分子阻害剤を同定した。Copyright 2019 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *小分子 ,  腫瘍細胞 ,  ターゲティング ,  薬物療法 ,  変異誘発 ,  DNA【核酸】 ,  紫外線 ,  複合体 ,  ヒト ,  有効性 ,  *相互作用 ,  DNA損傷
準シソーラス用語： 癌治療 ,  *阻害剤 ,  *蛋白質間相互作用 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 分子遺伝学一般  (EC02010J) ,  酵素一般  (EB09010D)

タイトルに関連する用語 (9件)： REV1 ,  CT ,  蛋白質-蛋白質相互作用 ,  標的 ,  小分子 ,  トランス ,  損傷 ,  阻害剤 ,  同定