抄録/ポイント:
抄録/ポイント
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一、反応代謝物を用いて化学構造から肝毒性を有する薬物反応代謝物(reactivemetabolites,RM)の概念を予測することは、まずウィスコンシン大学医学院ミュラーの課題群から研究する。彼らはまず、アニリン類アゾ染料の肝毒性と発癌性が、その酸化代謝後に形成されるRMによるものであることを証明した。この概念をヒトDILIに拡張する研究で、まずシトクロムP450(CYP)が媒介する抗炎症薬パラセタモールのRMが反応性キノン-イミン中間体であり、この中間体が体内の内因性抗酸化剤グルタチオン(GSH)を消耗できることを発見した。肝臓タンパク質と共有結合した。これら及び過去3~4年間の多くの他の毒性物質の構造学研究に基づき、現在、RMはある特異な質型DILIを引き起こす病因であると考えられている。細胞表面蛋白質と共有結合してハプテンを形成し、RMは細胞の機能障害或いは後継免疫反応を引き起こす。多くのRM形成実験において、これらの特定の分子構造を導出し、従って、このような特定の分子構造をすでに公示する情報の中で「警示構造」に限定する。例えば、最近、68種類のリコールあるいはDILIブラックボックス警告(BBW)に関連する薬物に対して分析したところ、そのうち55種類(81%)の薬物は警戒構造を有し、この55種類の薬物のうち、36種類(65%)がRM形成の証拠があることが明らかになった。従って、構造活性関係の研究から、RM形成は特異な質型DILIの一つの納得的な論拠であり、RMの欠損は後継薬物の安全性と著しい改善が一致していることが分かった。この報告では、RMの概念と構造警報の証拠を際立って、構造毒性関係を利用し、上市前の薬物発生DILIのリスクを評価する独立予測因子として提案した。Data from Wanfang. Translated by JST.【JST・京大機械翻訳】