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J-GLOBAL ID：201902232655356492   整理番号：19A1648812

転移性前立腺および乳癌細胞におけるスフィンゴシンキナーゼノックダウンのトランスクリプトーム全体効果:治療標的化に対する意味【JST・京大機械翻訳】

Transcriptome-Wide Effects of Sphingosine Kinases Knockdown in Metastatic Prostate and Breast Cancer Cells: Implications for Therapeutic Targeting

著者 (6件)： Alshaker Heba (School of Medicine, University of East Anglia, Norwich, United Kingdom) ,  Alshaker Heba (Department of Pharmacology and Biomedical Sciences, Faculty of Pharmacy and Medical Sciences, University of Petra, Amman, Jordan) ,  Wang Qi (School of Medicine, University of East Anglia, Norwich, United Kingdom) ,  Brewer Daniel (School of Medicine, University of East Anglia, Norwich, United Kingdom) ,  Brewer Daniel (Earlham Institute, Norwich, United Kingdom) ,  Pchejetski Dmitri (School of Medicine, University of East Anglia, Norwich, United Kingdom)
資料名： Frontiers in Pharmacology (Web)  (Frontiers in Pharmacology (Web))
巻： 10  ページ： 303  発行年： 2019年 
JST資料番号： U7091A  ISSN： 1663-9812  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： スフィンゴシンキナーゼ1および2(SK1およびSK2)は,多くのヒト腫瘍で発現され,化学療法抵抗性および予後不良と関連する原発癌性アイソザイムである。それらは良く認識された治療標的であり,それらの阻害は複数の癌モデルにおいて腫瘍容積減少と化学感作を誘導することが示された。発癌性シグナル伝達は非常に複雑で,しばしば交差調節される。分子治療の設計とそれらの組み合わせは,冗長な標的化または耐性を避けるための合理的なアプローチを必要とする。本研究では,SK1またはSK2を標的とするsiRNAで処理した2つの乳房および2つの前立腺転移癌細胞株のRNAトランスクリプトームマイクロアレイ解析を行った。前立腺癌細胞系SK1ノックダウン(KD)は,NSUN2,G3BP2のダウンレギュレーションおよびETS1のアップレギュレーションを含むいくつかの遺伝子の発現を有意に変化させた。SK2 KDは,CAPZA1 NSUN3およびADPGKのダウンレギュレーションおよびVDAC1,IBTK,ETS1およびMKNK2のアップレギュレーションを含む複数の遺伝子の発現にも影響した。同様に,乳癌細胞においてSK1 KDはNSUN2,NFATc3,CDK2及びG3BP2のダウンレギュレーション及びGTF2B,TTC17及びRab23のアップレギュレーションを誘導した。乳癌細胞のSK2 KDはITGAVとCAPZA1の発現を低下させ,GTF2BとST13の発現を増加させた。既知の生化学的経路の遺伝子セット濃縮分析は,前立腺および乳房細胞系においてSK KDが複数の経路を変化させることを示した。SK1 KDは,クロマチン集合,G1/S転移および有糸分裂,WntおよびMAPキナーゼシグナリングおよび細胞運動性の調節を変化させた。SK2 KDは,RAS蛋白質シグナル伝達,MAPキナーゼの調節およびセリン/トレオニンニンキナーゼ活性,細胞運動性,小GTPアーゼ仲介シグナル伝達およびホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)シグナリングを変化させた。ゲノムワイドマイクロアレイ分析により,SK1とSK2 KDにより影響される重要な分子経路を同定した。両遺伝子のKDは個々のプロ腫瘍形成遺伝子の減少をもたらすが,抗SK療法に対する癌耐性を仲介する可能性があるMAPK,RAS,PI3Kなどのいくつかの既知のプロ生存とプロ腫瘍形成経路のアップレギュレーションをもたらす普遍的な細胞応答がある。著者らのデータは,前立腺および乳癌の標的化における特定の分子療法の組み合わせの潜在的利点を指摘する。同定された経路の個々の関与を確認するために,さらなるシグナル伝達研究が必要である。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 遺伝子 ,  アップレギュレーション ,  乳房 ,  *乳房腫瘍 ,  *前立腺 ,  腫瘤形成 ,  有糸分裂 ,  *ターゲティング ,  ダウンレギュレーション ,  siRNA ,  ヒト ,  *トランスクリプトーム
準シソーラス用語： 予後不良 ,  *治療標的 ,  *遺伝子ノックダウン法 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (8件)： スフィンゴシンキナーゼ ,  遺伝子ノックダウン ,  DNAマイクロアレイ ,  トランスクリプトーム ,  乳癌 ,  前立腺癌 ,  分子標的 ,  標的治療

分類 (2件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

引用文献 (31件)：

• Alshaker H., Krell J., Frampton A. E., Waxman J., Blyuss O., Zaikin A., et al (2014). Leptin induces upregulation of sphingosine kinase 1 in oestrogen receptor-negative breast cancer via Src family kinase-mediated, janus kinase 2-independent pathway. Breast Cancer Res. 16:426. doi: 10.1186/s13058-014-0426-6
• Alshaker H., Sauer L., Monteil D., Ottaviani S., Srivats S., Bohler T., et al (2013). Therapeutic potential of targeting SK1 in human cancers. Adv. Cancer Res. 117 143-200. doi: 10.1016/B978-0-12-394274-6.00006-6
• Alshaker H., Srivats S., Monteil D., Wang Q., Low C. M. R., Pchejetski D. (2018). Field template-based design and biological evaluation of new sphingosine kinase 1 inhibitors. Breast Cancer Res. Treat. 172 33-43. doi: 10.1007/s10549-018-4900-1
• Alshaker H., Wang Q., Frampton A. E., Krell J., Waxman J., Winkler M., et al (2015). Sphingosine kinase 1 contributes to leptin-induced STAT3 phosphorylation through IL-6/gp130 transactivation in oestrogen receptor-negative breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 149 59-67. doi: 10.1007/s10549-014-3228-8
• Alshaker H., Wang Q., Srivats S., Chao Y., Cooper C., Pchejetski D. (2017). New FTY720-docetaxel nanoparticle therapy overcomes FTY720-induced lymphopenia and inhibits metastatic breast tumour growth. Breast Cancer Res. Treat. 165 531-543. doi: 10.1007/s10549-017-4380-8

タイトルに関連する用語 (6件)： 転移性 ,  前立腺 ,  乳癌細胞 ,  トランスクリプトーム ,  治療標的 ,  意味