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J-GLOBAL ID：201902235360670028   整理番号：19A1954693

蛋白質毒性ストレスを増加させた心臓におけるマクロオートファジーの活性と調節における高度に動的な変化【JST・京大機械翻訳】

Highly Dynamic Changes in the Activity and Regulation of Macroautophagy in Hearts Subjected to Increased Proteotoxic Stress

著者 (5件)： Pan Bo (1Division of Basic Biomedical Sciences, Sanford School of Medicine of the University of South Dakota, Vermillion, SD, United States) ,  Lewno Megan T. (1Division of Basic Biomedical Sciences, Sanford School of Medicine of the University of South Dakota, Vermillion, SD, United States) ,  Wu Penglong (1Division of Basic Biomedical Sciences, Sanford School of Medicine of the University of South Dakota, Vermillion, SD, United States) ,  Wu Penglong (2Department of Pathophysiology, College of Basic Medical Sciences, Guangzhou Medical University, Guangzhou, China) ,  Wang Xuejun (1Division of Basic Biomedical Sciences, Sanford School of Medicine of the University of South Dakota, Vermillion, SD, United States)
資料名： Frontiers in Physiology (Web)  (Frontiers in Physiology (Web))
巻： 10  ページ： 758  発行年： 2019年 
JST資料番号： U7093A  ISSN： 1664-042X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： マクロオートファジー(オートファジーと呼ばれる)は,細胞蛋白質とオルガネラの品質管理において重要な役割を果たしている。転写因子EB(TFEB)は,リソソームおよびALPを補充するために,オートファジー-リソソーム経路(ALP)における遺伝子の発現をグローバルに活性化する。著者らは以前,心筋TFEBシグナル伝達が進行性心臓蛋白質症において損なわれていることを報告した;しかしながら,心筋ALP状態および心臓蛋白質障害の初期段階におけるTFEB活性は,特性化されていない。本研究では,CryAB~R120Gトランスジェニック(R120G)および非トランスジェニック(NTG)同腹子マウスの安定線を,1,3,および6か月齢において,CryAB~R120Gの心筋細胞制限過剰発現を用いて用いた。異常蛋白質凝集以外の心臓表現型が識別できない1か月で,R120Gマウスは心筋LC3-IIフラックスの5倍の増加を示した。興味深いことに,LC3-IIフラックスの増加は,mTOR複合体1(mTORC1)活性の増加と共に,細胞質,TFEB蛋白質ではなく細胞質の増加と共存した。細胞質TFEB蛋白質のこの増加は,代表的なTFEB標的遺伝子(MCOLN1,M6PR,Sqstm1,Vps18,およびUVRAG)の変化しないmRNAレベルにより反映されるように,TFEB活性の識別可能な変化なしに生じた。肥大と拡張機能不全が発症し始めた3か月齢において,LC3-IIフラックスは1か月よりも有意に増加したが,より少ない程度(2倍)に留まった。LC3-IIフラックスの増加は,mTORC1活性の低下および核TFEB蛋白質とTFEB活性の増加と関連していた。欝血性心不全がR120Gマウスで明らかである6か月齢では,LC3-IIフラックスとTFEB活性の両方が著しく抑制されたが,mTORC1活性は増加した。著者らは,オートファジーとTFEBシグナル伝達の両方の変化が心臓蛋白質障害の進行中に非常に動的であると結論する。自食作用の増加は,TFEB活性の増加前に起こるが,心臓蛋白質症の代償期の両方の増加を生じる。欝血性心不全が発症すると,自食作用とTFEBシグナル伝達の両方が障害される。著者らの結果は,TFEBシグナル伝達が,蛋白質毒性ストレスの増加を受けた心臓におけるmTORC1依存性および非依存性機構の両方によって調節されることを示唆する。治療的探索のためには,心臓蛋白症の初期,中間,後期段階でのTFEB刺激の効果を試験することが重要である。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 治療法 ,  *オートファジー ,  mRNA ,  ヒト ,  リソソーム ,  表現型 ,  転写因子 ,  *タンパク質 ,  キャラクタリゼーション ,  遺伝子 ,  *心臓 ,  心筋
準シソーラス用語： TORセリン-トレオニンキナーゼ ,  LC3-II ,  過剰発現 ,  *マクロオートファジー , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： マクロオートファジー ,  TFeB ,  mTOR ,  蛋白症 ,  蛋白質毒性 ,  マウス

分類 (2件)： 生物学的機能  (EB03040U) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

引用文献 (70件)：

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• Bajaj L., Lotfi P., Pal R., Ronza A. D., Sharma J., Sardiello M. (2019). Lysosome biogenesis in health and disease. J. Neurochem. 148, 573-589. doi: , PMID: doi: 10.1111/jnc.14564
• Bence N. F., Sampat R. M., Kopito R. R. (2001). Impairment of the ubiquitin-proteasome system by protein aggregation. Science 292, 1552-1555. doi: , PMID: doi: 10.1126/science.292.5521.1552
• Bhuiyan M. S., Pattison J. S., Osinska H., James J., Gulick J., McLendon P. M., et al. (2013). Enhanced autophagy ameliorates cardiac proteinopathy. J. Clin. Invest. 123, 5284-5297. doi: , PMID: doi: 10.1172/JCI70877
• Carmona-Gutierrez D., Zimmermann A., Kainz K., Pietrocola F., Chen G., Maglioni S., et al. (2019). The flavonoid 4,4′-dimethoxychalcone promotes autophagy-dependent longevity across species. Nat. Commun. 10:651. doi: doi: 10.1038/s41467-019-08555-w

タイトルに関連する用語 (5件)： 蛋白質毒性ストレス ,  心臓 ,  マクロオートファジー ,  活性 ,  調節