文献

J-GLOBAL ID：201902238215863485   整理番号：19A1968136

グリア芽細胞腫に対する脳-penetranT CDK4/6阻害剤の設計【JST・京大機械翻訳】

Design of a brain-penetrant CDK4/6 inhibitor for glioblastoma

著者 (36件)： Bronner Sarah M. (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Merrick Karl A. (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Murray Jeremy (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Salphati Laurent (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Moffat John G. (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Pang Jodie (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Sneeringer Christopher J. (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Dompe Nicholas (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Cyr Patrick (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Purkey Hans (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Boenig Gladys de Leon (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Li Jun (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Kolesnikov Aleksandr (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Larouche-Gauthier Robin (Paraza Pharma, Inc., 2525 Ave. Marie-Curie, Montreal, QC H4S 2E1, Canada) ,  Lai Kwong Wah (WuXi AppTec Co., Ltd., 288 Fute Zhong Road, Waigaoqiao Free Trade Zone, Shanghai 200131, People’s Republic of China) ,  Shen Xiaoli (WuXi AppTec Co., Ltd., 288 Fute Zhong Road, Waigaoqiao Free Trade Zone, Shanghai 200131, People’s Republic of China) ,  Aubert-Nicol Samuel (Paraza Pharma, Inc., 2525 Ave. Marie-Curie, Montreal, QC H4S 2E1, Canada) ,  Chen Yi-Chen (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Cheong Jonathan (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Crawford James J. (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Hafner Marc (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Haghshenas Pouyan (Paraza Pharma, Inc., 2525 Ave. Marie-Curie, Montreal, QC H4S 2E1, Canada) ,  Jakalian Araz (Paraza Pharma, Inc., 2525 Ave. Marie-Curie, Montreal, QC H4S 2E1, Canada) ,  Leclerc Jean-Philippe (Paraza Pharma, Inc., 2525 Ave. Marie-Curie, Montreal, QC H4S 2E1, Canada) ,  Lim Ngiap-Kie (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  O’Brien Tom (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Plise Emile G. (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Shalan Hadil (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Sturino Claudio (Paraza Pharma, Inc., 2525 Ave. Marie-Curie, Montreal, QC H4S 2E1, Canada) ,  Wai John (WuXi AppTec Co., Ltd., 288 Fute Zhong Road, Waigaoqiao Free Trade Zone, Shanghai 200131, People’s Republic of China) ,  Xiao Yang (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Yin Jianping (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Zhao Liang (Paraza Pharma, Inc., 2525 Ave. Marie-Curie, Montreal, QC H4S 2E1, Canada) ,  Gould Stephen (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Olivero Alan (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States) ,  Heffron Timothy P. (Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, United States)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters  (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)
巻： 29  号： 16  ページ： 2294-2301  発行年： 2019年 
JST資料番号： W0248A  ISSN： 0960-894X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 短報  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： CDK4とCDK6は細胞周期進行を調節する類似の配列を持つキナーゼであり,癌の治療において標的化された標的である。グリア芽細胞腫は,CDKN2A/CCND2/CDK4/CDK6経路調節不全の高頻度により特徴付けられ,CDK4とCDK6の二重阻害をこの疾患に対する魅力的な治療アプローチにする。Abemaciclib,リボシクリブおよびパルボシブは,HR+/HER2-乳癌の治療のためのCDK4/6阻害剤であるが,これらの薬剤は,血液脳関門侵入の不良により脳腫瘍において強い活性を示さないことが期待される。ここでは,低分子量およびトポロジー的極性表面積(MW=285およびTPSA=66Å~2)を有する文献分子から誘導された脳浸透性CDK4/6阻害剤の同定を報告するが,塩基性アミンの不在によりCDK2/1選択性プロフィールを欠いている。ピラゾールの環化による水素結合ドナーの除去は,塩基性および半塩基性アミンの導入を可能にし,一方,CNSプログラムに対して合理的な多くのケースの排出比を維持した。最終的に,塩基性スピロアゼチジン(CPK_a=8.8)を同定し,in vivo(マウスK_p,uu=0.20~0.59)における脳浸透を維持しながら,抗標的CDK1に対して許容できる選択性を与えた。効力と選択性を調べるために,著者らのリード化合物をグリア芽細胞腫細胞株のパネルで評価した。Ab-野生型系統U87MG,DBTRG-05MG,A172およびT98Gにおいて,abemaciclibに匹敵する効力が観察されたが,RB欠損細胞系SF539およびM059Jは感受性の欠如を示した。Copyright 2019 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 浸透 ,  ヒト ,  感受性 ,  治療法 ,  野生型 ,  *膠芽腫 ,  環化反応 ,  乳房腫瘍 ,  ターゲティング ,  アミン ,  ドナー ,  パネル ,  位相幾何学 ,  窒素複素環化合物
準シソーラス用語： *阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： キナーゼ ,  CDK4 ,  CDK6 ,  神経膠芽腫 ,  脳の侵入

分類 (1件)： 薬物の合成  (GV01030F)

物質索引 (2件)： ピラゾール ,  リボシクリブ

タイトルに関連する用語 (5件)： グリア芽細胞腫 ,  脳 ,  Cdk4 ,  阻害剤 ,  設計