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J-GLOBAL ID：201902241051169434   整理番号：19A0199219

STAT5/PIMキナーゼAxisの阻害はmTORC1/4EBP1/S6K/MCL-1経路を協同的に阻害することによりFLT3-ITD陽性AML細胞に対するプロテアソーム阻害剤の細胞毒性効果を増強する【JST・京大機械翻訳】

Inhibition of the STAT5/Pim Kinase Axis Enhances Cytotoxic Effects of Proteasome Inhibitors on FLT3-ITD-Positive AML Cells by Cooperatively Inhibiting the mTORC1/4EBP1/S6K/Mcl-1 Pathway

著者 (7件)： Nogami Ayako (Department of Hematology, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan) ,  Nogami Ayako (Department of Clinical Laboratory, Medical Hospital, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan) ,  Okada Keigo (Department of Hematology, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan) ,  Ishida Shinya (Department of Hematology, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan) ,  Akiyama Hiroki (Department of Hematology, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan) ,  Umezawa Yoshihiro (Department of Hematology, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan) ,  Miura Osamu (Department of Hematology, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan)
資料名： Translational Oncology  (Translational Oncology)
巻： 12  号： 2  ページ： 336-349  発行年： 2019年 
JST資料番号： W2898A  ISSN： 1936-5233  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： FLT3-ITDとFLT3-TKDは,急性骨髄性白血病(AML)における最も頻度の高いチロシンキナーゼ突然変異であり,前者は予後不良である。最近,FLT3-ITDが,AMLにおけるSTAT5活性化により誘導されるPimキナーゼを介し,mTORC1/4EBP1/Mcl-1経路を保護することによりPI3K/AKT経路阻害剤に耐性を与えることを明らかにした。プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブはAML治療の有望な薬剤として最近報告されている。ここでは,プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブおよびカルフィルゾミブが,FLT3-ITDよりFLT3-TKDにより形質転換された細胞において,より著しく固有経路を介しアポトーシスを誘導することを示した。機構的に,ボルテゾミブはFLT-ITDよりFLT3-TKDにより形質転換された細胞において,ストレス調節蛋白質REDD1をアップレギュレートし,mTORC1経路のダウンレギュレーションを誘導したが,Pim-1の過剰発現はFLT3-TKD形質転換細胞においてこのダウンレギュレーションとアポトーシスを部分的に防止した。ピモジド,AZD1208,PIM447,ラパマイシンおよびPF-4708671のような特異的阻害剤による,REDD1誘導またはSTAT5,Pimキナーゼ,mTORC1またはS6Kの遺伝的阻害は,初代AML細胞を含むFLT3-ITD発現細胞におけるボルテゾミブ誘導アポトーシスを促進したが,Mcl-1の過剰発現はアポトーシス誘導を阻害した。このように,FLT3-ITDは,STAT5/Pim軸を介しmTORC1/Mcl-1経路を保護することによりAML細胞上のプロテアソーム阻害剤に対する耐性を与え,これらシグナリングイベントの阻害は治療効果を著しく増強する。Copyright 2019 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： チロシンキナーゼ ,  アポトーシス ,  治療法 ,  *細胞毒性 ,  急性骨髄性白血病 ,  ダウンレギュレーション ,  ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ ,  突然変異 ,  エーテル ,  大環状化合物 ,  ラクタム ,  ラクトン ,  酵素阻害剤 ,  ヘミアセタール ,  脂環式アルコール ,  第二アルコール ,  ヒドロキシケトン
準シソーラス用語： Mcl-1 ,  過剰発現 ,  *mTORC1 ,  *阻害剤 ,  *プロテアソーム阻害剤 ,  *fms様チロシンキナーゼ3 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 抗腫よう薬の臨床への応用  (GW16020L) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (1件)： ラパマイシン

タイトルに関連する用語 (14件)： STAT5 ,  PIM ,  キナーゼ ,  阻害 ,  mTORC1 ,  4EBP1 ,  S6K ,  Mcl-1 ,  経路 ,  協同 ,  flt3 ,  プロテアソーム阻害剤 ,  細胞毒性効果 ,  増強