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J-GLOBAL ID：201902241657783365   整理番号：19A2711428

CXCR4ホモ二量体に対する薬物スクリーニングにおける蛋白質-蛋白質相互作用とそのアロステリック調節機構の界面における薬物性の探索【JST・京大機械翻訳】

Probing the Druggablility on the Interface of the Protein-Protein Interaction and Its Allosteric Regulation Mechanism on the Drug Screening for the CXCR4 Homodimer

著者 (6件)： Shen Liting (1College of Chemistry, Sichuan University, Chengdu, China) ,  Yuan Yuan (2College of Management, Southwest University for Nationalities, Chengdu, China) ,  Guo Yanzhi (1College of Chemistry, Sichuan University, Chengdu, China) ,  Li Menglong (1College of Chemistry, Sichuan University, Chengdu, China) ,  Li Chuan (3College of Computer Science, Sichuan University, Chengdu, China) ,  Pu Xuemei (1College of Chemistry, Sichuan University, Chengdu, China)
資料名： Frontiers in Pharmacology (Web)  (Frontiers in Pharmacology (Web))
巻： 10  ページ： 1310  発行年： 2019年 
JST資料番号： U7091A  ISSN： 1663-9812  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： それを標的とする小薬物様分子による蛋白質-蛋白質相互作用(PPIs)の調節は,現代薬物発見において大きな有望性を示す。G蛋白質共役受容体(GPCR)は標的蛋白質の最大ファミリーであり,PPIsを介して生の生物学的細胞に二量体を形成することができる。しかしながら,オルト立体部位の薬物開発と比較して,GPCRsに対するPPI界面の薬剤性と実験に対するその機能的意味に関する研究は不足している。したがって,これらの問題を扱うために,著者らは,分子動力学シミュレーション,仮想スクリーニングおよび蛋白質構造ネットワーク(PSN)に関与する新しい計算戦略を構築し,1つの代表的なGPCRホモ二量体(CXCR4)を研究した。PPI界面において1つの薬剤性ポケットを同定し,それを標的とする1つの小分子をスクリーニングした。それはPPI分子のベンゼン環と受容体のTM4の間の疎水性相互作用を通してPPIを主に強化することができた。PSNの結果は,PPI分子がサブユニットAに対して二量体界面の薬物性ポケット間のアロステリック調節経路の数を増加させるが,他のサブユニットBに対してはわずかな役割しか果たさないことを明らかにし,2つのサブユニット(サブユニットAの増加とサブユニットBのわずかな変化)に対する結合ポケットの体積の非対称変化をもたらす。結果として,サブユニットAのアンタゴニストへのスクリーニング性能は増強されたが,サブユニットBはほとんど変化せず,PPI分子がアンタゴニストの薬物効果を増強するのに有益であることを意味した。さらに,最も高い頻度を有する1つの主要な調節経路を,Trp195~5.34-Tyr190~5.39-Val196~5.35-Gln200~5.39-Asp262~6.58-Cys28~N-項から成るサブユニットAに対して同定し,PPI分子からのアロステリック調節における重要性を明らかにした。本研究からの観察は,GPCRsに対するPPI薬物様分子の開発のための価値ある情報を提供することができた。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： サブユニット ,  *アロステリック効果 ,  小分子 ,  ネットワーク ,  受容体 ,  *スクリーニング ,  *界面 ,  非対称性 ,  結合部位 ,  *二量体 ,  疎水性相互作用
準シソーラス用語： アンタゴニスト ,  バーチャルスクリーニング ,  分子動力学シミュレーション ,  *蛋白質間相互作用 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： ターゲット ,  GPCR二量体界面 ,  医薬品 ,  調節機構 ,  計算

分類 (5件)： 細胞生理一般  (EF02010S) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  細胞膜の受容体  (EF04030C) ,  基礎腫よう学一般  (GE02010R) ,  植物の生化学  (EH01050J)

引用文献 (99件)：

• Altwaijry N. A., Baron M., Wright D. W., Coveney P. V., Townsend-Nicholson A. (2017). An ensemble-based protocol for the computational prediction of helix-helix interactions in G Protein-coupled receptors using coarse-grained molecular dynamics. J. Chem. Theroy. Comput. 13 (5), 2254-2270. doi: doi: 10.1021/acs.jctc.6b01246
• Arkin M. R., Tang Y., Wells J. A. (2014). Small-molecule inhibitors of protein-protein interactions: progressing toward the reality. Chem. Biol. 21 (9), 1102-1114. doi: doi: 10.1016/j.chembiol.2014.09.001
• Bai Q., Zhang Y., Li X., Chen W., Liu H., Yao X. (2014). Computational study on the interaction between CCR5 and HIV-1 entry inhibitor maraviroc: insight from accelerated molecular dynamics simulation and free energy calculation. Phys. Chem. Chem. Phys. 16 (44), 24332-24338. doi: doi: 10.1039/C4CP03331K
• Berendsen H. J., Postma J.v., van Gunsteren W. F., DiNola A., Haak J. (1984). Molecular dynamics with coupling to an external bath. J. Chem. Phys. 81 (8), 3684-3690. doi: doi: 10.1063/1.448118
• Brinda K., Vishveshwara S. (2005). A network representation of protein structures: implications for protein stability. Biophys. J. 89 (6), 4159-4170. doi: doi: 10.1529/biophysj.105.064485

タイトルに関連する用語 (8件)： CXCR4 ,  ホモ二量体 ,  薬物スクリーニング ,  蛋白質-蛋白質相互作用 ,  アロステリック調節 ,  界面 ,  薬物 ,  探索