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J-GLOBAL ID：201902248279651654   整理番号：19A1906201

ナフタレン環を持つ小分子化合物によるGTP結合H-Ras蛋白質のアロステリック阻害の分子基盤【JST・京大機械翻訳】

Molecular Basis for Allosteric Inhibition of GTP-Bound H-Ras Protein by a Small-Molecule Compound Carrying a Naphthalene Ring

著者 (9件)： Matsumoto Shigeyuki (Division of Molecular Biology, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Kobe University Graduate School of Medicine, Japan) ,  Hiraga Toshiki (Division of Molecular Biology, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Kobe University Graduate School of Medicine, Japan) ,  Hayashi Yuki (Division of Molecular Biology, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Kobe University Graduate School of Medicine, Japan) ,  Yoshikawa Yoko (Division of Molecular Biology, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Kobe University Graduate School of Medicine, Japan) ,  Tsuda Chiemi (Division of Molecular Biology, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Kobe University Graduate School of Medicine, Japan) ,  Araki Mitsugu (Medicinal Frontier Department, KNC Laboratories Company, Ltd., Japan) ,  Neya Masahiro (Medicinal Frontier Department, KNC Laboratories Company, Ltd., Japan) ,  Shima Fumi (Division of Molecular Biology, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Kobe University Graduate School of Medicine, Japan) ,  Kataoka Tohru (Division of Molecular Biology, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Kobe University Graduate School of Medicine, Japan)
資料名： Biochemistry  (Biochemistry)
巻： 57  号： 36  ページ： 5350-5358  発行年： 2018年 
JST資料番号： B0270B  ISSN： 0006-2960  CODEN： BICHAW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ras癌遺伝子産物(H-Ras,K-RasおよびN-Ras)は,それらの活性化突然変異がヒト癌で頻繁に見出されるので,抗癌剤発見のための最も有望な標的のいくつかと見なされている。それにもかかわらず,それらに対する分子標的治療は現在利用できない。ここでは,H-RasのGTP結合型に結合するKBFM123と命名されたナフタレン環を持つ小分子化合物の発見を報告する。H-RasT35S(H-RasT35S)のグアノシン5′-(β,γ-イミド)トリホスファート結合型との複合体の溶液構造は,KBFM123のナフタレン環がスイッチIとスイッチIIの間に位置する疎水性ポケットと直接相互作用し,c-Raf-1を含むエフェクタ分子の認識に直接関与するスイッチI及びその隣接領域の立体配座変化を誘導することを示した。特に,c-Raf-1のRas結合ドメイン(RBD)のArg89との塩橋の形成によるc-Raf-1との相互作用の重要な残基であるH-RasのAsp38は劇的な立体配座変化を示した。これらの結果と一致して,KBFM123は弱いが,c-Raf-1 RBDによるH-RasG12VとGppNHpの会合を阻害する活性を示した。H-RasT35Sの疎水性ポケットへのナフタレン環の結合はさらに核磁気共鳴分析により支持され,異なる構造を持つ他の2つのナフタレン含有化合物はKBFM123と類似の結合特性を示すことを示した。これらの結果は,ナフタレン環がRas阻害剤の開発のための有望な足場になり得ることを示している。Copyright 2019 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 配座転移 ,  イミド ,  相互作用 ,  複合体 ,  突然変異 ,  抗腫瘍薬 ,  NMR【磁気共鳴】 ,  スイッチ ,  *Rasタンパク質 ,  疎水性 ,  結合部位 ,  ヒト ,  *H-Ras ,  ポリアセン
準シソーラス用語： 阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (3件)： 分子構造  (EB03020Y) ,  細胞生理一般  (EF02010S) ,  生物学的機能  (EB03040U)

物質索引 (1件)： ナフタレン

タイトルに関連する用語 (8件)： ナフタレン ,  環 ,  分子化合物 ,  GTP ,  H-Ras蛋白質 ,  アロステリック阻害 ,  分子 ,  基盤