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J-GLOBAL ID：201902248419578165   整理番号：19A0784037

LRRK2によるRab GTPアーゼの調節不全は神経変性を誘導する【JST・京大機械翻訳】

Dysregulated phosphorylation of Rab GTPases by LRRK2 induces neurodegeneration

著者 (25件)： Jeong Ga Ram (Department of Neuroscience, Graduate School, Kyung Hee University, Seoul, South Korea) ,  Jang Eun-Hae (Center for Neuroscience, Brain Science Institute, Korea Institute of Science and Technology (KIST), Seoul, South Korea) ,  Jang Eun-Hae (Convergence Research Center for Diagnosis, Treatment and Care System of Dementia, KIST, Seoul, South Korea) ,  Jang Eun-Hae (Division of Bio-Medical Science &Technology, KIST School, Korea University of Science and Technology, Seoul, South Korea) ,  Bae Jae Ryul (Department of Neuroscience, Graduate School, Kyung Hee University, Seoul, South Korea) ,  Jun Soyoung (Center for Neuroscience, Brain Science Institute, Korea Institute of Science and Technology (KIST), Seoul, South Korea) ,  Jun Soyoung (Convergence Research Center for Diagnosis, Treatment and Care System of Dementia, KIST, Seoul, South Korea) ,  Jun Soyoung (Division of Bio-Medical Science &Technology, KIST School, Korea University of Science and Technology, Seoul, South Korea) ,  Kang Ho Chul (Department of Physiology, Ajou University School of Medicine, Suwon, South Korea) ,  Park Chi-Hu (HuGex Co. Ltd., Incheon, South Korea) ,  Shin Joo-Ho (Division of Pharmacology, Department of Molecular Cell Biology, Samsung Biomedical Research Institute, Single Cell Network Research Center, SungKyunKwan University School of Medicine, Suwon, South Korea) ,  Yamamoto Yukio (Center for Functional Connectomics, KIST, Seoul, South Korea) ,  Tanaka-Yamamoto Keiko (Division of Bio-Medical Science &Technology, KIST School, Korea University of Science and Technology, Seoul, South Korea) ,  Tanaka-Yamamoto Keiko (Center for Functional Connectomics, KIST, Seoul, South Korea) ,  Dawson Valina L. (Neurodegeneration and Stem Cell Program, Institute for Cell Engineering and Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Dawson Valina L. (Department of Physiology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Dawson Valina L. (Solomon H Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Dawson Ted M. (Neurodegeneration and Stem Cell Program, Institute for Cell Engineering and Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Dawson Ted M. (Solomon H Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Dawson Ted M. (Department of Pharmacology & Molecular Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) ,  Hur Eun-Mi (Center for Neuroscience, Brain Science Institute, Korea Institute of Science and Technology (KIST), Seoul, South Korea) ,  Hur Eun-Mi (Convergence Research Center for Diagnosis, Treatment and Care System of Dementia, KIST, Seoul, South Korea) ,  Hur Eun-Mi (Division of Bio-Medical Science &Technology, KIST School, Korea University of Science and Technology, Seoul, South Korea) ,  Lee Byoung Dae (Department of Neuroscience, Graduate School, Kyung Hee University, Seoul, South Korea) ,  Lee Byoung Dae (Department of Physiology, School of Medicine, Kyung Hee University, Seoul, South Korea)
資料名： Molecular Neurodegeneration (Web)  (Molecular Neurodegeneration (Web))
巻： 13  号： 1  ページ： 8  発行年： 2018年 
JST資料番号： U7339A  ISSN： 1750-1326  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ロイシンに富む反復キナーゼ2(LRRK2)の変異は,家族性および散発性Parkinson病(PD)の最も一般的な原因である。キナーゼ活性の上昇はLRRK2毒性と関連するが,神経変性を仲介する基質はほとんど定義されていない。膜及び小胞輸送におけるLRRK2の役割を示唆する証拠の増加により,LRRK2の潜在的基質としての小胞動力学のコア調節因子であるRab GTPアーゼを系統的にスクリーニングし,細胞及びin vivoでのそのようなリン酸化の機能的結果を調べた。45の精製ヒトRab GTPアーゼによるin vitroLRRK2キナーゼ分析を行い,LRRK2の基質としてRabファミリー蛋白質を同定した。タンデム質量分析によりリン酸化部位を同定し,in vitroLRRK2キナーゼ分析及び細胞におけるリン酸化を評価することによりそれを確認した。Rab35の野生型またはりん変異体を発現するアデノ随伴ウイルスベクター(AAV)の頭蓋内注入により,初代培養およびin vivoでの神経変性に対するRabリン酸化の影響を検討した。著者らのスクリーニングは,LRRK2がスイッチII領域の保存されたスレオニン残基でいくつかのRab GTPアーゼをリン酸化し,LRRK2部位が変異したRab蛋白質と共に,Rab35を含むRab蛋白質のサブセットがin vitroと細胞の両方でLRRK2の真正基質であることを証明した。Rabのリン酸化は細胞におけるGDP/GTP結合特性を調節することも示した。さらに,初代皮質ニューロンにおいて,いくつかのRabにおけるLRRK2部位の突然変異は神経毒性を引き起こし,それはRab35のりん変異体によって最も重度に誘導された。さらに,AAV-Rab35-T72AまたはAAV-Rab35-T72Dの黒質への頭蓋内注入は,in vivoでドーパミン作動性ニューロンの変性を実質的に誘導した。ここでは,Rab GTPアーゼのサブセットがin vitroおよび細胞の両方でLRRK2の真正基質であることを示した。著者らは,LRRK2部位におけるRabリン酸化の調節不全が,初代ニューロンにおける神経毒性とin vivoにおけるドーパミン作動性ニューロンの変性を誘導するという証拠を提供する。本研究はRab GTPアーゼがPDの進行においてLRRK2毒性を仲介する可能性を示唆する。Copyright 2019 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： ヒト ,  野生型 ,  タンデム質量分析 ,  *GTPアーゼ ,  突然変異 ,  基質 ,  初代培養 ,  Parkinson病 ,  リン酸化 ,  タンパク質 ,  in vitro実験 ,  ニューロン
準シソーラス用語： キナーゼ ,  *神経変性 ,  *LRRK2 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： LRRK2 ,  Rab GTPアーゼ ,  リン酸化 ,  神経変性 ,  パーキンソン病

分類 (1件)： 神経の基礎医学  (GN01020W)

引用文献 (57件)：

• Lancet; Parkinson's disease; AJ Lees, J Hardy, T Revesz; 373; 2009; 2055-2066; 10.1016/S0140-6736(09)60492-X; citation_id=CR1
• Curr Neurol Neurosci Rep; Mechanisms of LRRK2-mediated neurodegeneration; E Tsika, DJ Moore; 12; 2012; 251-260; 10.1007/s11910-012-0265-8; citation_id=CR2
• Lancet Neurol; Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson's disease: a case-control study; DG Healy, M Falchi, SS O'Sullivan, V Bonifati, A Durr, S Bressman, A Brice, J Aasly, CP Zabetian, S Goldwurm; 7; 2008; 583-590; 10.1016/S1474-4422(08)70117-0; citation_id=CR3
• Nat Neurosci; Kinase activity of mutant LRRK2 mediates neuronal toxicity; WW Smith, Z Pei, H Jiang, VL Dawson, TM Dawson, CA Ross; 9; 2006; 1231-1233; 10.1038/nn1776; citation_id=CR4
• Neurobiol Dis; Kinase activity is required for the toxic effects of mutant LRRK2/dardarin; E Greggio, S Jain, A Kingsbury, R Bandopadhyay, P Lewis, A Kaganovich, MP van der Brug, A Beilina, J Blackinton, KJ Thomas; 23; 2006; 329-341; 10.1016/j.nbd.2006.04.001; citation_id=CR5

タイトルに関連する用語 (6件)： LRRK2 ,  Rab ,  GTPアーゼ ,  調節 ,  神経変性 ,  誘導